NF-κB

O NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) é uma família de fatores de transcrição (cinco membros em mamíferos: RelA/p65, RelB, c-Rel, p50 e p52) que se associam em dímeros para regular a expressão de centenas de genes pró-inflamatórios, imunológicos e de sobrevivência celular. No estado basal, os dímeros NF-κB permanecem inativos no citoplasma, sequestrados por proteínas inibitórias IκB. A ativação ocorre por duas vias principais: (1) Via canônica — estimulada por LPS bacteriano, TNF-α, IL-1β, estresse oxidativo, dano ao DNA e vírus; funciona pela fosforilação do IκB pelo complexo IKK (IκB kinase), liberando o dímero p65/p50 para migrar ao núcleo; (2) Via não-canônica (alternativa) — envolve o dímero p52/RelB e é ativada por fatores do sistema linfóide como BAFF e LTβ. No núcleo, os dímeros NF-κB ligam-se a sequências κB nos promotores e induzem transcrição de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), quimiocinas (MCP-1), moléculas de adesão (ICAM-1, VCAM-1), COX-2 e enzimas produtoras de óxido nítrico (iNOS). A ativação persistente e crônica do NF-κB é um mecanismo central do inflammaging — o estado de inflamação sistêmica de baixo grau que caracteriza o envelhecimento e está associado a doenças cardiovasculares, resistência à insulina, Alzheimer e câncer. A inibição do NF-κB é o mecanismo anti-inflamatório chave de vários peptídeos: o KPV ativa o receptor MC1R suprimindo a fosforilação do IKK; o BPC-157 reduz a expressão nuclear de p65 e diminui TNF-α e IL-6 em modelos inflamatórios intestinais; o GHK-Cu suprime a ativação de NF-κB em fibroblastos, reduzindo mais de 30 citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. Uma via de ativação especialmente relevante para o envelhecimento é a cGAS-STING: mtDNA extracelular liberado por mitocôndrias disfuncionais é detectado pela enzima cGAS citoplásmica → síntese de cGAMP → ativação de STING no ER → recrutamento de TBK1 e IKKε (isoforma não-canônica da IKK, também chamada IKK-i) → fosforilação de IκBα → translocação de p65 → transcrição de IFN-β, IL-6 e CXCL10. O SS-31 (Elamipretide), ao proteger a cardiolipina mitocondrial, reduz o vazamento de mtDNA e suprime o eixo cGAS-STING-NF-κB. A SIRT1 endogenamente suprime NF-κB deacetilando p65 na Lys310 — modificação que impede o recrutamento de co-ativadores CBP/p300 ao promotor alvo; quando NAD+ cai com o envelhecimento e SIRT1 perde atividade, a Lys310 permanece acetilada e NF-κB fica cronicamente ativo — fechando o loop NAD+ → SIRT1 → NF-κB → inflammaging. O Epithalon restaura a amplitude de SIRT1 noturno ao melhorar a pulsatilidade circadiana de NAD+, exercendo indiretamente efeito anti-NF-κB sem inibição direta do complexo IKK. O TB-500 (Ac-SDKP) exibe efeito anti-NF-κB por via diferente: ao ativar eNOS e aumentar NO local, o TB-500 S-nitrosila a Cys179 do IKKβ — o mesmo mecanismo do BPC-157 — impedindo a fosforilação do IκBα e a liberação do dímero p65/p50; em modelos de miocardite experimental, TB-500 reduziu a infiltração de macrófagos NF-κB-positivos em 45% e normalizou a IL-6 tecidual em 48h. O 5-amino-1MQ (inibidor de NNMT) eleva indiretamente o pool de NAD+ disponível para SIRT1, ampliando a deacetilação de p65 Lys310 e a supressão crônica de NF-κB — abordagem complementar à reposição direta de NAD+ IV em protocolos anti-inflammaging. A distinção entre os dímeros p65/p50 e p50/p50 é clinicamente relevante: o dímero p65/p50 é transcripcionalmente ativo (ativa genes pró-inflamatórios); o homodímero p50/p50, sem domínio de transativação, ocupa os mesmos sítios κB nos promotores e funciona como repressor competitivo — mecanismo de auto-limitação endógeno que a estimulação crônica de NF-κB por SASP pode suprimir ao downregular p50. O VIP (Peptídeo Intestinal Vasoativo) ativa VPAC1/VPAC2 via cAMP → PKA, suprimindo IKKβ em macrófagos e células T — imunossupressão anti-inflamatória seletiva sem os efeitos metabólicos dos corticosteróides. O Larazotide (AT-1001) preserva junções estreitas epiteliais intestinais, bloqueando a entrada de LPS que alimenta o loop cGAS-STING-NF-κB sistêmico — o intestino como modulador upstream do inflammaging.