O Que É INSL5? O Peptídeo Intestinal Orexigênico das Células L do Cólon

INSL5 é produzido pelas células L do cólon durante o jejum — funciona como sinal de fome de origem intestinal. Quando os níveis de INSL5 aumentam (jejum), ele ativa receptores RXFP4 no hipotálamo, estimulando comportamento de busca de alimento. É orexigênico (estimula fome), ao contrário de GLP-1 e PYY, que são anorexigênicos e também vêm de células L intestinais.

Camundongos sem o receptor RXFP4 (o que impede a ação de INSL5) são mais magros e comem menos — sugerindo que bloquear INSL5 poderia reduzir o apetite. Antagonistas de RXFP4 estão sendo investigados como potencial abordagem anti-obesidade. Em humanos, INSL5 está reduzido em diabetes tipo 2 e aumentado após cirurgia bariátrica.

Estruturalmente sim — INSL5 pertence à superfamília da relaxina/insulina, com estrutura de dupla cadeia (A+B) unida por pontes SS, similar à insulina. Mas funcionalmente são muito diferentes: insulina regula glicemia e é anabólica; INSL5 estimula o apetite durante o jejum e age via receptor RXFP4, não pelo receptor de insulina.

RXFP4 (Relaxin Family Peptide Receptor 4) é o receptor de INSL5 — um GPCR que inibe o AMPc (via proteína Gi), expresso principalmente no cólon distal, hipotálamo e hipófise. Foi um receptor órfão até 2013, quando INSL5 foi identificado como seu ligante endógeno nativo.

A hipótese existe — INSL5 exógeno estimula ingestão alimentar em modelos animais, sugerindo potencial uso em anorexia severa ou caquexia oncológica. Porém, não há nenhum ensaio clínico com INSL5 em humanos para este fim. Antagonistas de RXFP4 (para tratar obesidade) são mais ativamente pesquisados que agonistas para caquexia. Há opções farmacológicas aprovadas para estimular apetite em caquexia oncológica, como megestrol e dronabinol.

Sim — evidências em modelos animais mostram que camundongos germ-free (sem microbiota intestinal) têm INSL5 colônico reduzido, e a reintrodução de microbiota restaura os níveis. Ácidos graxos de cadeia curta (butirato e propionato), produzidos pela fermentação bacteriana de fibras no cólon, estimulam as células L colônicas a produzirem INSL5. Isso conecta dieta rica em fibras e microbiota saudável ao controle de apetite via INSL5.

Aumenta — resultado paradoxal observado em estudos clínicos. Pacientes após bypass gástrico Roux-en-Y têm INSL5 plasmático cronicamente elevado em comparação ao pré-operatório. A hipótese é que a aceleração do trânsito intestinal pós-bariátrico leva mais nutrientes rapidamente ao cólon distal, remodelando e hipertrofiando as células L colônicas. Mesmo com INSL5 elevado, GLP-1 e PYY também sobem significativamente e parecem dominar o sinal de saciedade no pós-bariátrico.