CCK (Colecistocinina) e PYY (Peptídeo YY): Hormônios de Saciedade Intestinal, Receptores CCK-A/CCK-B, Regulação do Apetite e Diferença com GLP-1

O Intestino como Órgão Endócrino

Células Enteroendócrinas

Células enteroendócrinas (EEC):

• Apenas 1% das células do epitélio intestinal, mas formam o maior sistema endócrino do corpo
• Distribuídas ao longo de todo o trato GI com concentrações regionais específicas
• Produzem mais de 20 hormônios diferentes em resposta a nutrientes

Principais células e hormônios:

• Células S (duodeno): secretina → estimulada por ácido → estimula pâncreas a secretar NaHCO₃
• Células K (duodeno/jejuno proximal): GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) → estimulado por gordura/carboidrato
• Células I (duodeno/jejuno): CCK → estimulado por gordura e proteína
• Células L (íleo/cólon): GLP-1 + PYY + GLP-2 + oxintomodulina → estimulados por nutrientes não absorvidos
• Células D (estômago/pâncreas): somatostatina → inibe outros hormônios

Timing da resposta hormonal:

• CCK: resposta rápida (pico 15–30 min após refeição) → fase de digestão inicial
• GLP-1: resposta rápida também (20–30 min) → incretina
• PYY: resposta mais lenta (pico 1–2 horas) → saciedade pós-prandial prolongada

CCK (Colecistocinina)

Estrutura e Isoformas

CCK:

• Família de peptídeos por processamento diferente do mesmo pré-pró-CCK
• Isoformas: CCK-58 (forma dominante circulante), CCK-33, CCK-22, CCK-8, CCK-4
• CCK-8: menor fragmento com atividade plena (C-terminal sulfatado)
• Sulfatação: crucial para atividade; CCK-8 não-sulfatado: afinidade 1000× menor por CCK-A
• Local de síntese: células I do duodeno e jejuno proximal

Gatilhos de secreção:

• Gordura: ácidos graxos de cadeia longa → principal estímulo
• Proteína: produtos de digestão (aminoácidos, peptídeos) → segundo maior estímulo
• Peptídeo monitor (monitor peptide): produzido pelo pâncreas exócrino, pode estimular CCK
• Inibidores: somatostatina, secretina

Receptores de CCK

CCK-1R (CCK-A, alimentar):

• Alta afinidade para CCK sulfatada; baixa para CCK não-sulfatada e gastrina
• Localização: células acinares pancreáticas, mucosa gástrica (piloro), músculo esfíncter de Oddi, fibras aferentes do nervo vago (intestinal)
• Ativação: Gαq → PLC → IP3/DAG → PKC → resposta celular
• Efeitos:

1. Pâncreas exócrino: estimula enzimas pancreáticas (lipase, amilase, tripsina, quimiotripsina) 2. Vesícula biliar: contração → secreção de bile (por isso o nome "colecistocinina") 3. Esfíncter de Oddi: relaxamento → permite entrada de bile+suco pancreático no duodeno 4. Estômago: inibe esvaziamento gástrico (retarda passagem do conteúdo para duodeno) 5. Nervo vago: sinal de saciedade ao hipotálamo (via aferentes vagais)

CCK-2R (CCK-B, cerebral):

• Alta afinidade tanto para CCK quanto para gastrina (equalizador)
• Localização: SNC (córtex, hipocampo, NTS), células parietais do estômago
• No cérebro: modulação de ansiedade, nociceptiva, memória, saciedade central
• Nas células parietais: gastrina (via CCK-2R) → estimula HCl
• CCK antagonistas de CCK-2R: tentativas em TP/pânico (fracassaram em trials)

CCK e Saciedade

Mecanismo de saciedade via CCK:

• CCK → CCK-1R em aferentes vagais do intestino delgado
• Nervo vago → núcleo do trato solitário (NTS) do bulbo → hipotálamo
• Hipotálamo: POMC (α-MSH) ativa → menos NPY/AgRP → menos apetite
• Saciedade: curta duração (30–60 min) — efeito prandial, não de longo prazo

Limitações do CCK como agente terapêutico:

• Meia-vida plasmática: < 5 minutos (degradado por proteases)
• Ação de curta duração: saciedade transitória
• CCK-1R agonistas: tentativas de obesidade → tolerância (down-regulation) → eficácia perdida em semanas

CCK e Pâncreas

Pancreatite crônica e CCK:

• Obstrução ductal ou álcool → CCK elevado + enzimas não liberadas → auto-digestão
• Inibidores de protease (gabexato): usados em pancreatite aguda grave

Terapia com CCK-1R agonistas:

• GI360 (ADX88178): em pesquisa para síndrome de Prader-Willi (hiperfagia intensa)

PYY (Peptídeo YY)

Estrutura e Processamento

PYY:

• Peptídeo de 36 aminoácidos; família NPY (Neuropeptídeo Y); contém motivo PP-fold (estrutura helicoidal)
• Células L do íleo distal e cólon
• Dois formas no plasma:

- PYY(1-36): forma completa secretada - PYY(3-36): forma truncada pela DPP-IV (dipeptidil-peptidase IV) — remove 2 aminoácidos N-terminais

• PYY(3-36): forma biologicamente ativa para saciedade (principal circulante)

Gatilhos de secreção:

• Nutrientes chegando ao íleo distal e cólon: gordura > proteína > carboidrato
• GLP-1: pode estimular liberação de PYY (células L co-expressam ambos)
• Pós-cirurgia bariátrica: PYY elevado → contribui para saciedade pós-RYGB

Receptores Y (Família NPY)

Família de receptores Y:

• Y1R, Y2R, Y4R, Y5R: GPCRs acoplados a Gi → inibem AMPc
• NPY (Neuropeptídeo Y): liga todos os receptores Y com igual afinidade
• PYY(1-36): liga Y1R + Y2R com alta afinidade
• PYY(3-36): seletivo para Y2R (não liga Y1R) → saciedade específica

Y2R e saciedade:

• Y2R: expresso em células enteroendócrinas (autoreceptor: inibe mais NPY/PYY do intestino)
• Y2R em aferentes vagais: PYY(3-36) → inibe neurônios NPY/AgRP → mais saciedade
• Y2R no hipotálamo (núcleo arqueado): PYY → inibe NPY/AgRP → ativa POMC → saciedade
• Y2R no hipotálamo: direto (PYY atravessa BHE parcialmente na ARC)

PYY e Saciedade Sustentada

Duração vs. CCK:

• PYY(3-36): meia-vida plasmática de ~30 minutos (DPP-IV estabiliza PYY(3-36) vs. degrada mais)
• Pico pós-prandial: 1–2 horas (mais tardio que CCK)
• PYY permanece elevado por 4–6 horas: saciedade mais sustentada

Evidências humanas:

• Batterham RL et al. (2002 — Nature): infusão de PYY(3-36) reduz ingestão calórica em 36% em voluntários magros
• Batterham RL et al. (2003 — NEJM): obesos também respondem ao PYY(3-36) — redução de 30% de ingestão
• PYY basal e pós-prandial: menores em obesos vs. magros; deficiência pode contribuir para hiperfagia

Pós-cirurgia bariátrica:

• Bypass gástrico (RYGB): PYY pós-prandial muito elevado (alimentos chegam rápido ao íleo → mais células L estimuladas)
• Junto com GLP-1 elevado → duplo efeito sacietógeno pós-RYGB

PYY Terapêutico

Desafios:

• PYY(3-36) IV: náusea significativa (via área postrema → GLP-1RA também causa, mas menor)
• Análogos de PYY mais estáveis e com menos náusea: em desenvolvimento
• Combinação GLP-1RA + PYY: candidatos (emaglutida combina GLP-1 + GIP; próxima: GLP-1 + PYY?)

Comparação CCK × PYY × GLP-1

| Característica | CCK | PYY | GLP-1 | |---|---|---|---| | Células produtoras | Células I (duodeno/jejuno) | Células L (íleo/cólon) | Células L (íleo/cólon) | | Estímulo | Gordura + proteína | Nutrientes no íleo | Glicose + gordura | | Receptor | CCK-1R/CCK-2R | Y2R (PYY 3-36) | GLP-1R | | Duração | 30–60 min | 4–6 h | 1–2 h (endógeno) | | Saciedade | Transitória | Sustentada | Moderada | | Efeito incretina | Fraco | Não | Principal | | Uso terapêutico | Pesquisa | Pesquisa | Aprovado (semaglutida) |

Eixo Intestino-Cérebro

Integração dos peptídeos de saciedade:

• Após refeição: CCK (imediato) + GLP-1 (15–30 min) + PYY (1–2 h) → onda sequencial de saciedade
• Nervo vago: principal via para CCK e PYY periférico → NTS → hipotálamo
• GLP-1: vago + ação direta no hipocampo/hipotálamo (BHE parcialmente permeável)

Disrupção em obesidade:

• Obesos: menor PYY pós-prandial, menor GLP-1, CCK pode ser menor também
• Resistência aos sinais de saciedade no SNC: leptin resistance + insulin resistance centrais
• GLP-1RA farmacológico: sobrepõe a resistência fisiológica → suprafisiológico → efeito

Referências

1. Batterham RL, et al. "Gut hormone PYY(3-36) physiologically inhibits food intake." *Nature*. 2002;418(6898):650-4. DOI: 10.1038/nature00887

1. Batterham RL, et al. "Inhibition of food intake in obese subjects by peptide YY3-36." *N Engl J Med*. 2003;349(10):941-8. DOI: 10.1056/NEJMoa030204

1. Liddle RA, et al. "Cholecystokinin bioactivity in human plasma: molecular forms, responses to feeding, and relationship to gallbladder contraction." *J Clin Invest*. 1985;75(4):1144-52. DOI: 10.1172/JCI111809

1. Gibbs J, Young RC, Smith GP. "Cholecystokinin decreases food intake in rats." *J Comp Physiol Psychol*. 1973;84(3):488-95. DOI: 10.1037/h0034870

1. Ballantyne GH. "Peptide YY(1-36) and peptide YY(3-36): Part II. Changes after gastrointestinal surgery and treatments for the metabolic syndrome." *Obes Surg*. 2006;16(6):795-803. DOI: 10.1381/096089206777346673

1. Brennan IM, et al. "Effects of fat, protein, and carbohydrate and protein load on appetite, plasma cholecystokinin, peptide YY, and ghrelin, and energy intake in lean and obese men." *Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol*. 2012;303(1):G129-40. DOI: 10.1152/ajpgi.00478.2011

1. Holst JJ. "The physiology of glucagon-like peptide 1." *Physiol Rev*. 2007;87(4):1409-39. DOI: 10.1152/physrev.00034.2006

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