GLP-1: O Hormônio Que Conecta Intestino ao Pâncreas
O Gene do Proglucagon
GCG (Gene do Proglucagon) — Processamento Tecido-Específico:
- Gene GCG expressa Pré-Pró-glucagon (180 aa) em: Pâncreas (células α), Intestino (células L), Cérebro (NTS)
- Pâncreas (PC2): Glucagon (29aa) + GRPP + Glicentina-Related Pancreatic Peptide
- Intestino (PC1/3): GLP-1(7-36)NH₂ + GLP-1(7-37) + GLP-2 + Oxintomodulina + Glicentina
GLP-1 — A Incretina Principal:
- GLP-1(7-36) amida: Forma ativa predominante; fragmento do pró-glucagon (aa 78-108)
- "Incretina": Hormônio intestinal que aumenta secreção de insulina — "efeito incretina" = 50-70% da resposta insulínica pós-prandial é dependente de GLP-1 e GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide)
- Secretado pelas Células L (Íleo terminal e Cólon) em resposta a nutrientes
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Células L e Secreção de GLP-1
Como Células L Detectam Nutrientes:
- Glicose: SGLT1 (co-transportador Na⁺/Glicose) no enterócito → Entrada de Na⁺ → Despolarização → Ca²⁺ → Exocitose de GLP-1
- Ácidos Graxos Cadeia Longa: GPR40 (FFAR1) e GPR119 → Gs → AMPc → Exocitose
- Aminoácidos: GPRC6A e CaSR → Sinalização → GLP-1
Cinética:
- Pico precoce (10-15 min): Sinapse neuronal → estimula células L via SNC
- Pico tardio (30-60 min): Chegada de nutrientes ao íleo → estimula células L diretamente
- Depois do pico: DPP-4 inativa GLP-1 muito rapidamente (t1/2 ~1-2 min)
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Receptor GLP-1 (GLP1R) — Sinalização
GLP1R (GLP-1 Receptor):
- GPCR Classe B (Secretina-like): 7 domínios transmembrana + domínio N-terminal extracelular grande
- Acoplamento Principal: Gs → Adenilato Ciclase → ↑AMPc → PKA
Na Célula β Pancreática (GLICOSE-DEPENDENTE): ``` GLP-1 liga GLP1R ↓ Gs → AMPc → PKA PKA fosforila: KATP (Kir6.2/SUR1) → FECHA canal → Menos K⁺ sai → Despolarização ↓ (Só se já houver glicose elevando [ATP]!) VGCC (Cav1.2) → Abre → Ca²⁺ entra → Exocitose de Insulina TAMBÉM: PKA → Fosforila RyR → Ca²⁺ do ER → Mais Ca²⁺ → Mais Insulina EPAC2 (Rap-GEF ativado por AMPc): Aumenta resposta de Ca²⁺ independente de PKA → Insulina secretada ```
Chave: Glicose-Dependente:
- GLP-1 NÃO causa hipoglicemia em jejum porque KATP precisa de ATP alto (glicose) para fechar
- Segurança metabólica: GLP-1 amplifica resposta existente, não a cria do nada
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DPP-4: O Inibidor Natural
DPP-4 (Dipeptidil Peptidase-4 = CD26):
- Serina Protease da superfamília Prolil Oligopeptidase
- Expressão ubíqua: Superfície de células endoteliais, linfócitos T (CD26 = marcador de ativação T)
- Cliva: His-Ala⁸ do N-terminal de GLP-1 → GLP-1(9-36) INATIVO
Inibidores de DPP-4 (Gliptinas):
- Sitagliptina (Januvia), Vildagliptina, Saxagliptina, Linagliptina
- Mecanismo: Inibem DPP-4 → Mais GLP-1 ativo → Mais insulina
- Desvantagem: Apenas preservam o GLP-1 endógeno (concentração limitada) → Efeito menor que agonistas GLP1R
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Agonistas GLP1R — A Revolução
Resistência à DPP-4 = Longa Ação:
- Exenatida (Exendin-4): Peptídeo do lagarto Heloderma (Gila Monster); Posição 2 é Ala → Pro em Exenatida → DPP-4 não cliva; t1/2 ~2h; SC 2×/dia
- Liraglutida (Victoza, Saxenda): GLP-1 modificado + C16 Palmitato em Lys26 → Liga albumina → t1/2 ~13h; SC 1×/dia
- Semaglutida (Ozempic, Wegovy, Rybelsus): GLP-1 modificado + C18 ácido graxo di-ácido via linker → Mais albumina-bound → t1/2 ~7 dias; SC 1×/semana ou oral
Efeitos dos Agonistas GLP1R:
- Pâncreas: Mais insulina (glicose-dependente), menos glucagon (células α têm GLP1R), mais massa de células β (experimentos animais)
- Estômago: GLP1R nos neurônios do vago → Esvaziamento gástrico mais lento → Glicemia pós-prandial menor + Saciedade (sente cheio mais tempo)
- Cérebro: GLP1R no Hipotálamo (ARC, NTS) → POMC/CART ativados → Menos NPY/AgRP → Menos apetite
- Coração: GLP1R no cardiomiócito → LEADER trial (Liraglutida) e SUSTAIN-6 (Semaglutida) → Menos eventos cardiovasculares maiores (MACE) em DM2 com alto risco CV
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Referências
- Holst JJ. "The physiology of glucagon-like peptide 1." *Physiol Rev.* 2007;87(4):1409–1439.
- Drucker DJ. "The biology of incretin hormones." *Cell Metab.* 2006;3(3):153–165.
- Marso SP, et al. "Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes." *N Engl J Med.* 2016;375(19):1834–1844.
- Nauck M, et al. "Incretin effects in healthy normal subjects and patients with type 2 diabetes: a large meta-analysis." *Diabetologia.* 2013;56(3):495–505.
- Vilsbøll T, Holst JJ. "Incretins, insulin secretion and Type 2 diabetes mellitus." *Diabetologia.* 2004;47(3):357–366.
- Ahren B. "DPP-4 inhibitors." *Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.* 2007;21(4):517–533.