O Que É FGF23? Fosfato, Vitamina D, Doença Renal e Klotho

FGF23 é uma fosfatonina de 251aa secretada pelos osteócitos do osso em resposta ao aumento de fosfato sérico. Age no complexo receptor FGFR1c + Klotho nos rins, causando: ↑fosfatúria (↓reabsorção de Pi) e ↓1,25(OH)₂D₃ (vitamina D ativa). Na doença renal crônica, os rins perdem a capacidade de excretar fósforo, que acumula → ↑FGF23 como compensação (tentativa de eliminar mais fósforo). Porém, na IRC avançada, o Klotho renal também diminui, tornando o rim resistente ao FGF23 — que sobe ainda mais (>1000 RU/mL) e passa a causar hipertrofia ventricular esquerda diretamente via FGFR4 no coração, independente de Klotho.

O raquitismo hipofosfatêmico é causado por excesso de FGF23 ativo, que leva à perda excessiva de fósforo na urina (hipofosfatemia) e redução da vitamina D ativa — comprometendo a mineralização óssea. As formas mais comuns são: XLH (ligada ao X, por mutações em PHEX que normalmente degrada inibidores do FGF23) e ADHR (por mutações no próprio FGF23 que impedem sua inativação por furina). O tratamento histórico era fosfato oral + calcitriol. Hoje, o burosumab (anticorpo anti-FGF23) é o tratamento de escolha — aprovado FDA 2018 — bloqueando diretamente o excesso de FGF23.

Klotho é uma proteína co-receptora essencial para a ação do FGF23 nos rins. Camundongos sem Klotho desenvolvem síndrome de envelhecimento acelerado (osteoporose, aterosclerose, calcificações, atrofia muscular) e vivem apenas 8-9 semanas. A forma solúvel de Klotho (sKlotho), clivada da membrana, circula no plasma e tem efeitos protetores sistêmicos independentes de FGF23: ↓calcificação vascular, ↓NF-κB (anti-inflamatório), ↑defesas antioxidantes, ↑neuroplasticidade. Na IRC, Klotho diminui precocemente, contribuindo para o risco cardiovascular aumentado. A reposição de sKlotho exógeno está em fase pré-clínica avançada.

Burosumab (Crysvita) é um anticorpo monoclonal IgG1 que neutraliza o FGF23 humano. Ao bloquear o FGF23 em excesso, permite que os rins reabsorvam mais fósforo e que a 1α-hidroxilase produza mais 1,25(OH)₂D₃ (vitamina D ativa) — normalizando o metabolismo mineral. É aprovado pelo FDA para: raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X (XLH) em adultos e crianças ≥6 meses (2018) e osteomalacia induzida por tumor (TIO) em adultos com doença irressecável ou recorrente (2020). Superiora ao tratamento convencional (fósforo oral + calcitriol) em eficácia e perfil de segurança (menos nefrocalcinose).

FGF23 muito elevado em pacientes com IRC age diretamente nos cardiomiócitos via receptor FGFR4 — sem necessitar do co-receptor Klotho que é necessário para a ação renal. A sinalização FGFR4 nos cardiomiócitos ativa PLC-γ/PKC → hipertrofia ventricular esquerda (HVE). Estudos prospectivos mostram que FGF23 > 1000 RU/mL em pacientes em diálise é preditor independente de mortalidade cardiovascular — mesmo após ajuste para fósforo, PTH, vitamina D e Klotho. Essa via cardíaca explica por que pacientes renais têm tanta doença cardiovascular mesmo com Pi controlado.

FGF23 não faz parte dos exames de rotina padrão. Há dois tipos de ensaio: (1) FGF23 intacto (C-term + N-term): mais específico, detecta apenas a forma biologicamente ativa; (2) FGF23 C-terminal: detecta tanto a forma intacta quanto fragmentos inativos — pode superestimar FGF23 em IRC. Para diagnóstico de XLH/ADHR/TIO, recomenda-se o ensaio de FGF23 intacto (por exemplo, Kainos Laboratories). Na IRC, FGF23 é mais relevante como biomarcador prognóstico de risco CV em estudos de pesquisa do que como guia de tratamento de rotina.

1,25(OH)₂D₃ (vitamina D ativa / calcitriol) liga-se ao VDR (receptor de vitamina D) nos osteócitos, que expressa um elemento de resposta a VDR (VDRE) no promotor do gene FGF23. Isso significa que vitamina D ativa estimula a produção de FGF23 como mecanismo de feedback negativo. Na IRC, o uso de calcitriol (para suprimir PTH) pode elevar ainda mais o FGF23 — o que pode exacerbar a hipertrofia ventricular esquerda. Essa é uma das razões pelo interesse em análogos de vitamina D com menor atividade no VDR de osteócitos, como paricalcitol.