O Que É FGF23? Fosfato, Vitamina D, Doença Renal e Klotho

FGF23: Descoberta, Estrutura e Produção pelo Osso

Contexto histórico — a busca pelo fator fosfatúrico

• 1990s: doença raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante (ADHR) mapeada em 12p13

- ADHR: ↑fosfatúria + ↓1,25(OH)₂D₃ apesar da hipofosfatemia → causa: fator 'fosfatúrico' não-controlado - Osteomalacia oncogênica: tumores mesenquimais benignos → ↑fosfatúria + osteomalacia → cura com ressecção do tumor

• 2000: Clonagem de FGF23 por Yamashita et al. como mutação dominante negativa na ADHR

- FGF23 pertence à família FGF (fibroblast growth factors) — endócrina/hormonal (não parácrina)

Gene e estrutura do FGF23

• Gene: FGF23, cromossomo 12p13.32 em humanos
• Pré-pro-FGF23 → FGF23 maduro: 251aa (após clivagem do peptídeo sinal 24aa)
• Estrutura:

- Domínio N-terminal (1-180): homólogo a outros FGFs (β-trefoil core) → liga ao receptor FGFR - Domínio C-terminal (180-251): único de FGF23 → liga ao co-receptor Klotho - Sítio de clivagem R176-X-X-R179/S (RXXR motif): clivado por furina → N-terminal biologicamente inativo + C-terminal - FGF23 intacto (1-251): biologicamente ativo; fragmentos: inativos - O-glicosilação da Ser180: GalNAc-T3 transferase → estabiliza FGF23 (↓clivagem por furina) - ADHR mutações R176W ou R179W: destroem sítio de furina → FGF23 não é clivado → ↑FGF23 intacto ativo

Células produtoras de FGF23

• Osteócitos (principal): células mais abundantes do osso encravadas na matriz óssea mineralizada

- Osteócitos expressam FGF23 constitutivamente; reguladas por Pi, vitamina D, PTH, FGF19, íons

• Osteoblastos: contribuem
• Não é produzido nos rins, pâncreas, ou órgãos clássicos endócrinos

Regulação da secreção de FGF23

• ↑FGF23:

- ↑Fosfato sérico (Pi): sinalização via NaPi-IIa/b → local no osso - ↑PTH: PTH1R nos osteócitos → ↑FGF23 (mecanismo para ↑fosfatúria adaptativa com PTH) - ↑1,25(OH)₂D₃ (vitamina D ativa): VDR nos osteócitos → ↑FGF23 (feedback negativo no eixo vitamina D) - ↑Fe: ferro estimula FGF23 (células produtoras FGF23 respondem a ferro) - IRC (insuficiência renal crônica): ↑Pi retido → ↑FGF23 (compensação) - EPO: ↑FGF23 indiretamente (via expansão eritropoiética e metabolismo de ferro)

• ↓FGF23:

- Hipofosfatemia - ↑Klotho circulante solúvel - ↓Pi, restrição de Pi

Co-receptor Klotho — essencial para ação de FGF23

• Klotho (KL): proteína transmembrana de 130 kDa + forma solúvel (sKlotho)
• Gene: KL, cromossomo 13q13.1
• Sem Klotho: FGF23 não consegue ativar FGFR1c com alta afinidade

- FGF23 + Klotho → FGFR1c (e outros FGFRs) → ativação de ERK1/2, PI3K/Akt - Klotho: 'transforma' FGFR1c em receptor de alta afinidade para FGF23

• Klotho expresso principalmente no rim (túbulo distal, TAL) e paratireoide

- Por isso: FGF23 age preferencialmente no rim e paratireoide (onde Klotho é mais alto)

• IRC: ↓Klotho renal → ↓sensibilidade ao FGF23 → FGF23 sobe mais para compensar → ↑↑FGF23
• sKlotho (Klotho solúvel): clivado da membrana por ADAM10/17 → na corrente sanguínea

- sKlotho: efeitos protetores independentes de FGF23 (anti-envelhecimento, anti-inflamatório)

Ações Renais de FGF23 e CKD-MBD

Ações de FGF23 no rim (principal órgão alvo)

• Via FGFR1c + Klotho → ERK1/2 no túbulo proximal:

1. ↓NaPi-IIa e NaPi-IIc (co-transportadores Na-Pi no túbulo proximal): ↓reabsorção de Pi → ↑fosfatúria → ↓Pi sérico 2. ↓CYP27B1 (1α-hidroxilase): ↓conversão de 25(OH)D₃ → 1,25(OH)₂D₃ (vitamina D ativa) → ↓absorção intestinal de Ca²⁺ e Pi 3. ↑CYP24A1 (24-hidroxilase): ↑degradação de 1,25(OH)₂D₃ → ↓vitamina D ativa ainda mais

• Via FGFR3c/4 + Klotho no túbulo distal: regulação adicional

Resultado integrado de FGF23 na homeostase mineral

• FGF23 ↑ → ↓Pi sérico + ↓1,25(OH)₂D₃

- Freia a absorção de Pi do intestino (via ↓1,25D) + ↑excreção renal de Pi - Homeostase: ↑Pi → ↑FGF23 → ↓Pi (feedback negativo)

FGF23 na paratireoide

• FGFR1 + Klotho nas células paratireoideas: FGF23 → ↓síntese de PTH

- Na IRC inicial: FGF23 sobe para compensar ↑Pi → mas Klotho renal ↓ → resistência ao FGF23 → ↑Pi → ↑PTH também (hiperparatiroidismo secundário) - Com progressão IRC: ↑PTH + ↑FGF23 + ↑Pi + ↓1,25D → CKD-MBD

Doença Mineral e Óssea da DRC (CKD-MBD)

• Síndrome CKD-MBD: ↑Pi + ↓Ca²⁺ + ↓1,25(OH)₂D₃ + ↑PTH + ↑FGF23 + ↓Klotho

- Risco: osteodistrofia renal + calcificações vasculares + fraturas + ↑mortalidade CV

• FGF23 elevado em CKD:

- Elevação PRECOCE: FGF23 sobe antes do Pi (estágio G2-G3 da DRC) - FGF23 como biomarcador precoce de CKD-MBD: mais sensível que Pi para detectar início do distúrbio - FGF23 extremamente elevado (>1000 RU/mL): preditor independente de mortalidade cardiovascular em diálise - Mecanismo de risco CV por FGF23: hipertrofia ventricular esquerda (FGF23 age diretamente em cardiomiócitos via FGFR4, SEM necessidade de Klotho → ↑PKC → ↑PLC → HVE)

Tratamento de CKD-MBD com base em FGF23

• Restrição dietética de fósforo: ↓Pi → ↓FGF23
• Quelantes de fósforo (carbonato de cálcio, sevelâmer, carbonato de lantânio, sucroférrico): ↓absorção intestinal de Pi
• Vitamina D ativa (calcitriol, paricalcitol): ↑1,25D → ↓PTH; mas ↑FGF23 (paradoxo)!

- Paricalcitol (seletivo VDR renal): ↓PTH com menos hipercalcemia e menos ↑FGF23?

• Cinacalcete (calcimimético): ↑sensibilidade do CaSR nas paratireoides → ↓PTH; também ↓FGF23 em alguns estudos
• Tenapanor (inibidor NHE3): ↓absorção intestinal de Pi → ↓FGF23 (aprovado EUA para hiperfosfatemia em DRC em diálise)

XLH, ADHR e Burosumab — Raquitismo Hipofosfatêmico

Raquitismo hipofosfatêmico — o papel central de FGF23

• Raquitismo: doenças com mineralização óssea defeituosa → deformidades, fraturas
• Raquitismo por vitamina D (carência): ↓1,25D → ↓Ca²⁺ e ↓Pi → desmineralização
• Raquitismo hipofosfatêmico: ↑FGF23 (ou sensibilidade aumentada) → ↑fosfatúria → hipofosfatemia → defeito de mineralização

XLH (X-linked hypophosphatemia) — mais comum

• Gene: PHEX (phosphate-regulating endopeptidase homolog X-linked), cromossomo Xp22.11

- PHEX protease inativa inibidores de FGF23 (MEPE, DMP1 → ASARM peptides) - PHEX mutação → não inativa esses fatores → ↑FGF23 - Herança ligada ao X; prevalência: 1:20.000

• Fenótipo: raquitismo + baixa estatura + arqueamento de pernas + ↓fosfato + ↓1,25D + ↑FA

- Adultos: fraturas de estresse, artrite, entesopatia (calcificação de tendões e ligamentos) - Dentes: abcessos dentários sem cáries (por hipomineralização dentinária)

ADHR (autosomal dominant hypophosphatemia rickets)

• Mutação em FGF23 (R176W ou R179W): destrói o sítio de clivagem de furina → FGF23 não é inativado → ↑FGF23
• Herança AD; penetrância variável; podem ter remissão

Outras formas de raquitismo hipofosfatêmico por ↑FGF23

• TIO (tumor-induced osteomalacia): tumor mesenquimal benigno → ↑↑FGF23 → hipofosfatemia + osteomalacia grave

- Cura: ressecção do tumor → FGF23 normaliza em horas - Diagnóstico: PET/TC com [68Ga]-DOTATATE (esses tumores expressam SSTR) ou [18F]-FDG

• ARHR1 (autosomal recessive: DMP1 mutação)
• ARHR2 (ENPP1 mutação): excesso de PPi → inibe mineralização + ↑FGF23

Burosumab (Crysvita) — anti-FGF23 aprovado

• Anticorpo monoclonal IgG1 contra FGF23 humano → neutraliza FGF23 → ↑Pi + ↑1,25D
• Aprovado: FDA 2018 para XLH (crianças ≥6 meses e adultos) e TIO (2020)
• Ensaios pivotais:

- CL201 (pediátrico XLH): burosumab SC a cada 2 semanas → ↑Pi sérico + ↑TmP/GFR + ↑velocidade de crescimento + ↑cura do raquitismo radiológico (RSS score) - Adultos XLH (CL303): burosumab vs. placebo → ↑Pi + ↑1,25D + ↑cura de fraturas de estresse + ↑WOMAC scores de dor/função

• Supera o tratamento convencional (Pi oral + calcitriol) em eficácia + menos complicações (menos nefrocalcinose, menos hipercalciúria)
• Efeitos adversos: reações no local de injeção, dor nas extremidades
• Para TIO inressecável: burosumab opção para doença recorrente/irressecável

Diagnóstico laboratorial do raquitismo hipofosfatêmico

• ↓Pi sérico + ↓TmP/GFR (fração de reabsorção de Pi) + ↑FGF23 intacto + ↓/N 1,25(OH)₂D₃

- FGF23 intacto > 30 RU/mL em contexto de hipofosfatemia → doença mediada por FGF23

• Diagnóstico diferencial: Síndrome de Fanconi (↑fosfatúria + aminoacidúria + glicosúria + acidose tubular) → FGF23 normal

Klotho: Fator Anti-Envelhecimento e Proteção Cardiovascular

Klotho — o gene do 'envelhecimento'

• Descoberta: Kuro-o et al. (1997, Nature): camundongos com deleção do gene kl (Klotho) desenvolvem síndrome prematura de envelhecimento com:

- Osteoporose, aterosclerose, calcificações vasculares, atrofia de pele e músculo, enfisema pulmonar - Vida muito curta (~8-9 semanas) - Semelhante ao envelhecimento acelerado em humanos

• Kuro-o et al. nomearam o gene 'Klotho' em homenagem à moira grega Cloto (que fiava o fio da vida)
• Superexpressão de Klotho: vida mais longa em camundongos

Klotho transmembrana e Klotho solúvel

• α-Klotho transmembrana: co-receptor de FGF23 nos túbulos renais e paratireoide
• sKlotho (Klotho solúvel): clivado da membrana por ADAM10/17 sheddases → circula no plasma, LCR, urina

- sKlotho: atua independentemente de FGF23 em múltiplos órgãos - ↓sKlotho circulante: marca de envelhecimento e IRC

Funções de sKlotho independentes de FGF23

• Vasos: sKlotho → ↓calcificação vascular (inibe NaPi-IIb no músculo liso vascular → ↓deposição de Ca-Pi)
• Rim: sKlotho → ↑NaPi-IIa no túbulo proximal (paradoxo?) + antiapoptótico em células tubulares
• Coração: sKlotho → ↓HVE independentemente de FGF23
• Inflamação: sKlotho → ↓NF-κB → ↓TNF-α, IL-6 → anti-inflamatório sistêmico
• Oxidação: sKlotho → ↑FoxO → ↑defensiva antioxidante
• Tumor supressor?: ↓sKlotho em vários tumores; KL hipermetilado em câncer
• SNC: sKlotho → ↑neuroplasticidade, ↑memória em camundongos; potencial protetor em Alzheimer?

Klotho na IRC — o nexo de eventos

• IRC → ↓Klotho renal (fibrose tubular, ↓células Klotho-expressoras) → ↓sKlotho → ↑FGFR ativação por FGF23 inapropriada → ↑HVE + ↑calcificação vascular
• 'Klotho deficiency' na IRC: contribui independentemente para risco cardiovascular da IRC
• sKlotho como biomarcador prognóstico de IRC? — correlação com TFG

Perspectivas terapêuticas

• sKlotho exógeno: reposição de Klotho em IRC → fase pré-clínica avançada (melhora calcificação, HVE em ratos);

- Desafio: produção em escala, entrega sistêmica estável

• Sevelâmer: quelante de Pi que também reduz FGF23 e pode ↑Klotho?
• Anti-FGF23 em IRC: burosumab para CKD-MBD? — ensaios fase II em andamento
• Fome de Klotho: peptídeos miméticos de Klotho que ativam FGFR sem necessidade de FGF23
• Vitamina D + Klotho: calcitriol regula positivamente Klotho? — dados controversos
• Epigenética e Klotho: promotor KL frequentemente metilado em tumores → reativação por demetilantes?

Para mais sobre longevidade, metabolismo mineral e peptídeos relacionados, explore o Hub Anti-Aging e Longevidade. Leia também: Klotho para que serve, O Que É Calcitonina e Osteocalcina: hormônio ósseo.

FGF23 em Perspectiva: Doenças Relacionadas e Tratamentos

O nível de FGF23 e seus efeitos variam radicalmente conforme a condição clínica:

| Condição | Causa principal | FGF23 | Pi sérico | 1,25D | Abordagem específica | |---|---|---|---|---|---| | Saudável | Homeostase normal | Normal | Normal | Normal | — | | XLH (PHEX mut.) | ↑FGF23 não inativado por PHEX | ↑↑ | ↓ | ↓/N | Burosumab (anti-FGF23) | | ADHR (FGF23 mut.) | FGF23 resistente à furina | ↑↑ | ↓ | ↓/N | Burosumab ou Pi + calcitriol | | TIO (tumor) | Tumor secreta FGF23 | ↑↑↑ | ↓↓ | ↓↓ | Ressecção; se irressecável: burosumab | | CKD estágio 2–3 | ↑Pi compensatório | ↑↑ | N | ↓ | Restrição de Pi; quelantes | | CKD em diálise | Resistência + acúmulo Pi | ↑↑↑ | ↑↑ | ↓↓ | Diálise + tenapanor + cinacalcete |

O ponto crítico que muitos perdem: burosumab NÃO é indicado para CKD-MBD genérica. Ele é aprovado apenas para doenças mediadas por excesso primário de FGF23 (XLH, ADHR, TIO). Na IRC, o excesso de FGF23 é uma resposta adaptativa — bloqueá-lo indiscriminadamente pode piorar o balanço de Pi. Ensaios fase II com burosumab em CKD estão em curso para definir se há subgrupos que se beneficiam.

Pontos-chave sobre FGF23 e Klotho

O que importa saber sobre FGF23:

• FGF23 é uma fosfatonina de 251aa secretada pelos osteócitos em resposta ao aumento de fosfato sérico — principal regulador endócrino do metabolismo de fosfato
• Requer co-receptor Klotho + FGFR1c para sinalização de alta afinidade nos rins e paratireoides
• Efeito renal duplo: (1) ↑fosfatúria via ↓NaPi-IIa/IIc; (2) ↓vitamina D ativa via ↓CYP27B1 e ↑CYP24A1
• Na CKD, FGF23 sobe antes do fósforo sérico (estágio G2-G3) — biomarcador precoce de CKD-MBD
• FGF23 muito alto (> 1000 RU/mL em diálise) causa hipertrofia ventricular esquerda independente de Klotho via FGFR4 → preditor independente de mortalidade CV
• Paradoxo Klotho: Klotho cai enquanto FGF23 sobe na IRC → resistência renal ao FGF23 → ciclo vicioso de ↑↑FGF23
• sKlotho solúvel: efeitos anti-envelhecimento independentes de FGF23 (anti-calcificação vascular, anti-inflamatório, neuroproteção)
• XLH (raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X): mutação em PHEX → excesso de FGF23 ativo → tratado com burosumab (anti-FGF23, FDA 2018)

Erros Comuns sobre FGF23

1. "FGF23 alto indica que a vitamina D está alta" Errado — o inverso. FGF23 inibe a CYP27B1 (1α-hidroxilase renal) → reduz a produção de 1,25(OH)₂D₃ (vitamina D ativa). FGF23 alto causa deficiência de vitamina D ativa, não excesso. Essa confusão leva a suplementação de calcitriol que pode paradoxalmente elevar ainda mais o FGF23 (VDR nos osteócitos → ↑FGF23).

2. "FGF23 elevado na IRC deve ser bloqueado com burosumab" Errado. Na IRC inicial, o FGF23 elevado é uma resposta adaptativa compensatória ao acúmulo de fósforo. Burosumab é aprovado apenas para doenças de excesso primário de FGF23 (XLH, TIO). Para CKD-MBD, o manejo é quelantes de Pi, tenapanor e cinacalcete — não burosumab (fora de ensaios clínicos).

3. "Klotho e FGF23 variam na mesma direção" Errado. Na IRC há dissociação: Klotho cai (fibrose tubular, menos células expressoras) enquanto FGF23 sobe. Essa dissociação cria resistência renal ao FGF23 e perpetua o ciclo de ↑↑FGF23 e ↑HVE.

4. "FGF23 é relevante só para doenças ósseas" Errado. FGF23 muito alto age diretamente no coração (FGFR4, sem necessidade de Klotho → hipertrofia ventricular esquerda) e foi associado a mortalidade CV em diálise independentemente de Pi, PTH e vitamina D.

5. "Sevelâmer é apenas um quelante de Pi" Sevelâmer também reduz FGF23 (possivelmente por reduzir a absorção intestinal de ferro e Pi, ambos estimuladores de FGF23) e pode aumentar o Klotho circulante — efeito pleiotrópico que pode contribuir para os benefícios CV observados em estudos com sevelâmer vs. quelantes de cálcio.

Quando Procurar Avaliação Profissional

Condições que envolvem FGF23 requerem avaliação médica especializada (endocrinologia, nefrologia, ou pediatria):

Suspeita de raquitismo hipofosfatêmico (XLH ou ADHR) Crianças com deformidades ósseas progressivas (arqueamento de pernas, joelhos valgos), baixa estatura desproporcional, fraturas de estresse, hipomineralização dentária ou abcessos dentários sem cárie aparente devem ser avaliadas por endocrinologista pediátrico. Exames: fosfato sérico, TmP/GFR, FGF23 intacto, 1,25(OH)₂D₃, radiografias ósseas.

Osteomalacia inexplicada em adulto Dor óssea difusa, fraqueza muscular proximal, fraturas de estresse repetidas ou fosfato sérico persistentemente baixo em adulto indicam avaliação para osteomalacia — incluindo TIO (pesquisa de tumor produtor de FGF23) com PET/TC com [68Ga]-DOTATATE ou [18F]-FDG se FGF23 intacto elevado.

Doença renal crônica com CKD-MBD Pacientes com DRC estágio G3+ devem ter monitoramento regular de FGF23 (se disponível), Pi, PTH, vitamina D e Klotho como parte do manejo de CKD-MBD. A progressão de FGF23 prediz risco CV — discutir com nefrologista estratégias de manejo mineral.

Osteoporose com features atípicos Fosfatúria aumentada, fosfato baixo-normal, FA elevada ou fratura de estresse em osso incomum (metatarso, fêmur, costelas) sem causa clássica justificam pesquisa de excesso de FGF23. Diagnóstico diferencial: síndrome de Fanconi (que cursa com FGF23 normal), XLH tardio ou ADHR de penetrância variável.

FGF23 e Metabolismo do Ferro — a Conexão Inesperada

A relação entre FGF23 e ferro revelou um elo fisiológico relevante com implicações para anemia, DRC e eritropoiese.

Como o ferro regula FGF23 Os osteócitos expressam HIF-2α (fator induzível por hipóxia) que responde à disponibilidade de ferro intracelular. Ferro baixo estabiliza HIF-2α → aumento da transcrição de FGF23 pelos osteócitos. O resultado: deficiência de ferro eleva FGF23 independentemente do fosfato sérico. Esse mecanismo explica um achado clínico aparentemente paradoxal: pacientes com anemia ferropriva, mesmo com função renal normal, frequentemente apresentam FGF23 elevado e hipofosfatemia leve — contribuindo para fatiga, dor óssea e fraqueza muscular que podem persistir mesmo após correção da hemoglobina.

Eritropoiese, EPO e o eixo FGF23 Eritropoietina (EPO) estimula a produção de eritrócitos na medula óssea — um processo que consome ferro. Paralelamente, EPO aumenta a secreção de FGF23, criando uma ponte inesperada entre eritropoiese e homeostase mineral. Em pacientes com DRC recebendo EPO exógena, FGF23 pode subir proporcionalmente — um parâmetro a monitorar no manejo de CKD-MBD.

Ferro intravenoso e FGF23 Ferro intravenoso promove queda rápida de FGF23 em pacientes com hipofosfatemia associada à deficiência de ferro. Contudo, a carboximaltosa férrica pode paradoxalmente causar hipofosfatemia transitória severa por mecanismo independente do FGF23 — inibição direta do NaPi-IIa renal. Esse efeito não ocorre com sulfato ferroso oral nem com outros compostos de ferro IV.

Para contexto adicional: Hub Anti-Aging · O Que É PTH · GHK-Cu — peptídeo de longevidade.

FGF23 como Biomarcador de Longevidade — O Paradoxo do Hormônio Ósseo

FGF23 apresenta uma relação intrigante com o envelhecimento: é elevado nas doenças que encurtam a vida, mas também é produzido pelo osso — tecido cuja saúde é essencial para a longevidade.

FGF23 e mortalidade na população geral Estudos em coortes populacionais mostram associação entre FGF23 elevado e mortalidade cardiovascular em indivíduos com função renal normal. O mecanismo independe parcialmente do fosfato: FGF23 elevado prediz hipertrofia ventricular esquerda (HVE) mesmo com Pi normal, via FGFR4 cardíaco — que não requer Klotho como co-receptor. O eixo FGF23-FGFR4 cardíaco é hoje considerado uma via fisiopatológica independente relevante.

O paradoxo: FGF23 vs Klotho Klotho — co-receptor de FGF23 nos rins — tem perfil oposto: quanto mais Klotho circulante, maior a expectativa de vida. Camundongos com superexpressão de Klotho vivem 20-30% mais do que controles. Na DRC, FGF23 sobe e Klotho cai simultaneamente, agravando a cardiotoxicidade (FGF23 sem Klotho é redirigido ao FGFR4 cardíaco).

Tabela-resumo: FGF23 vs Klotho em longevidade

| Variável | FGF23 alto | Klotho alto | |---|---|---| | Mortalidade CV | ↑ (independente de Pi, PTH) | ↓ | | Hipertrofia ventricular esquerda | ↑ (via FGFR4) | ↓ | | Função renal | ↓ | ↑ | | Calcificação vascular | ↑ | ↓ | | Expectativa de vida (modelo animal) | ↓ | ↑ 20-30% |

Estratégias em investigação

• Elevar Klotho circulante: reposição do co-receptor renal (fase pré-clínica avançada)
• Reduzir fosfato dietético: ↓Pi processado → ↓estímulo a FGF23 — dados epidemiológicos associam ↑Pi alimentar a ↑FGF23 e ↑risco CV
• Vitamin D ativa calibrada: calcitriol estimula FGF23 via VDR nos osteócitos — a dose deve equilibrar o benefício ósseo com o potencial aumento de FGF23

Para o contexto do hub de longevidade: Hub Anti-Aging · GHK-Cu — peptídeo de longevidade · O Que É PTH.