O Cenário Atual: A Era do Duplo e do Triplo Agonismo
O paradigma farmacológico de manejo da obesidade e do diabetes tipo 2 mudou fundamentalmente. Saímos da era do GLP-1 simples (semaglutida, liraglutida) para o universo dos agonismos duplos e triplos de receptores de incretinas.
Por que agonismo múltiplo?
- Cada receptor de incretina/hormônio tem efeito em tecido específico
- Combinar agonismo em múltiplos receptores → efeitos sinérgicos
- Potencial para superar o "teto" de eficácia do GLP-1 isolado
A escada de complexidade:
- GLP-1 RA (semaglutida): −15–17% peso (STEP trials)
- Dual GIP+GLP-1 (tirzepatida): −20–22% peso (SURMOUNT)
- Triplo GIP+GLP-1+GCGR (retatrutida): −24,2% peso (Phase 2 — fase 3 ainda)
Tirzepatida: O Agonista Dual que Redefinou o Campo
Mecanismo: Por Que GIP + GLP-1?
GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide):
- Secretado por células K do intestino delgado proximal (duodeno/jejuno) após refeição
- Receptor: GIPR (presente em pâncreas, adipócito, cérebro, osso, coração)
- Efeitos clássicos: estimula insulina (pós-prandial), reduz glucagon
GIP e adipócito: Aqui está a diferença crucial:
- GIPR em adipócitos → GIP → lipogênese (no pâncreas normal, GIP é insulinotrópico)
- Paradoxo: GIP agonismo puro em obesos piora deposição de gordura
- Mas: GIP + GLP-1 juntos → efeito sinérgico na redução de peso (GLP-1 mascara o efeito lipogênico do GIP, e GIP potencializa a saciedade central do GLP-1)
Receptores do GLP-1 (já discutido em outros artigos):
- Pâncreas: insulina↑, glucagon↓
- Hipotálamo/área postrema: saciedade central
- Estômago: esvaziamento gástrico↓
- Coração/vasos: cardioproteção
Tirzepatida — molécula única com agonismo dual:
- Peptídeo de 39 aminoácidos baseado no GIP endógeno com adições para afinidade ao GLP-1R
- Atividade equimolar em GIPR e GLP-1R (diferente de semaglutida que só age em GLP-1R)
- Meia-vida de 5 dias (injeção 1×/semana)
Resultados dos Estudos SURPASS e SURMOUNT
Série SURPASS (DM2):
| Trial | Comparador | Redução HbA1c | Redução Peso | |-------|-----------|---------------|--------------| | SURPASS-1 | Placebo | −1,6–2,1% | −7–9 kg | | SURPASS-2 | Semaglutida 1 mg | −2,4% vs −1,86% | −11,2 kg vs −5,7 kg | | SURPASS-3 | Degludeca | −1,99–2,37% | −9,5–11 kg | | SURPASS-4 | Glargina | −2,1–2,4% | −9,9–11,7 kg | | SURPASS-5 | Glargina+insulina | −2,1–2,4% | −6–8 kg |
Tirzepatida superior à semaglutida 1 mg em SURPASS-2:
- Redução de HbA1c: −2,37% (tirzepa 15mg) vs −1,86% (sema 1mg)
- Redução de peso: −11,2 kg (tirzepa 15mg) vs −5,7 kg (sema 1mg) — quase o dobro do peso
- Diferença de p < 0,001 para todos os desfechos
Série SURMOUNT (Obesidade):
| Trial | N | Dose | Redução Peso | |-------|---|------|--------------| | SURMOUNT-1 | 2.539 | 5/10/15 mg | −15,0/−19,5/−20,9% | | SURMOUNT-2 | 938 | 10/15 mg (DM2) | −13,4/−15,7% | | SURMOUNT-3 (lifestyle lead-in) | 806 | 15 mg | −26,6% | | SURMOUNT-4 (manutenção) | 670 | 15 mg | demonstrou rebote se parar | | SURMOUNT-OSA | 469 | 10/15 mg | −55–63% do IAH |
SURMOUNT-3 resultado notável: Pacientes que fizeram intervenção intensiva de estilo de vida por 12 semanas antes → tirzepatida 15 mg → perda média de 26,6% do peso (sem precedente para droga sem cirurgia até então).
Aprovações e Status
Aprovações Tirzepatida:
- Mounjaro (tirzepatida 2,5–15 mg): FDA e ANVISA → DM2
- Zepbound (tirzepatida 2,5–15 mg): FDA 2023 → obesidade sem DM2
- Brasil: Mounjaro aprovado pela ANVISA em 2023; Zepbound (para obesidade) processo em curso
Retatrutida: O Agonista Triplo
O Terceiro Receptor: Glucagon (GCGR)
Glucagon é o hormônio contra-regulatório da insulina (elevado em jejum/hipoglicemia):
- GCGR (Glucagon Receptor) está em fígado, rins, cérebro
- Efeitos clássicos do glucagon: aumento da glicogenólise hepática, gliconeogênese
- Por que agonizar GCGR em um antidiabético/anti-obesidade?
Aqui está o insight crucial: o glucagon NO HIPOTÁLAMO suprime apetite e AUMENTA GASTO ENERGÉTICO:
- GCGR no hipotálamo → ativação do SNS → termogênese (marrom/bege adiposa)
- Glucagon → aumenta oxidação de ácidos graxos hepáticos → mais gasto de energia
- Glucagon endógeno em jejum aumenta metabolismo basal
O problema histórico com agonismo de GCGR: Glucagon eleva glicemia — péssimo para diabéticos. Como agonizar GCGR sem hipergliemia?
Resposta: Combinar com GLP-1 e GIP (que controlam glicemia) → os efeitos glicêmicos do glucagon são neutralizados pelos efeitos insulinotrópicos do GLP-1/GIP, enquanto os efeitos de gasto energético e lipólise do glucagon potencializam a perda de peso.
Retatrutida: Molécula e Mecanismo
Retatrutida (LY3437943, Eli Lilly):
- Peptídeo de 36 aminoácidos com agonismo em:
- GIPR (alta afinidade) - GLP-1R (alta afinidade) - GCGR (afinidade moderada)
- Meia-vida longa → injeção 1×/semana
Efeitos únicos do triple agonism:
- GLP-1R: Saciedade central, esvaziamento gástrico↓, proteção cardiovascular
- GIPR: Sinergismo com GLP-1, potencialização de insulina, neuroproteção
- GCGR: Termogênese aumentada, oxidação de ácidos graxos↑, lipolise ↑
O efeito no gasto energético: Retatrutida aumenta o metabolismo basal — diferente de semaglutida e tirzepatida que perdem peso principalmente por restrição calórica (menos fome), retatrutida adiciona componente de maior gasto.
Resultados do Estudo de Fase 2
Atikinson et al. (NEJM, 2023) — Phase 2 Retatrutida:
- N = 338 adultos com obesidade (sem DM2)
- Doses: 1, 4, 8, 12 mg SC 1×/semana por 48 semanas
- Redução de peso na dose mais alta (12 mg):
- 48 semanas: −24,2% do peso corporal (média) - 83% dos participantes perderam > 15% do peso (vs. 57% com tirzepatida 15mg/SURMOUNT-1) - 26% perderam > 30% do peso
Comparativo direto com tirzepatida (diferentes trials, não head-to-head): | Métrica | Tirzepatida 15mg (SURMOUNT-1) | Retatrutida 12mg (Phase 2) | |---------|-------------------------------|---------------------------| | Redução de peso | −20,9% | −24,2% | | > 15% peso | 57% | 83% | | > 30% peso | 18% | 26% | | Redução de HbA1c | −1,5–2,4% (com DM2) | Dados limitados (sem DM2) |
Perfil glicêmico: Retatrutida, apesar do agonismo GCGR, NÃO causou hiperglicemia clinicamente relevante — confirmando que GLP-1 + GIP neutralizam o efeito hiperglicêmico do glucagon.
Efeitos Colaterais da Retatrutida
Perfil similar a tirzepatida mas com algumas diferenças:
- GI (náusea, vômito, diarreia): semelhante — 60–70% algum grau no início
- Retatrutida: mais discordância de FC (glucagon é cronótropo positivo) — +3–4 bpm vs. +2–3 bpm da semaglutida
- Efeitos de GCGR: náusea inicial pode ser ligeiramente maior (glucagon tem efeito emetogênico direto)
- Perda de massa muscular: 38–39% da perda de peso foi massa magra (similar a semaglutida)
Estratégia para preservar massa muscular: GLP-1 RA + resistência muscular + proteína 1,5–2 g/kg/dia → evidência crescente de que exercício de força atenua perda de músculo
Status de Desenvolvimento da Retatrutida
Fase 3 em andamento (2024–2025):
- TRIUMPH-1: Obesidade sem DM2
- TRIUMPH-3: DM2 + obesidade
- TRIUMPH-4: Pacientes com obesidade + DCV
- Resultados esperados: 2025–2026
- Submissão ao FDA: provavelmente 2026–2027 se Fase 3 confirmar Fase 2
Comparativo Final: Tirzepatida vs Retatrutida
| Aspecto | Tirzepatida | Retatrutida | |---------|-------------|-------------| | Receptores | GIP + GLP-1 | GIP + GLP-1 + GCGR | | Status | APROVADO (DM2 + obesidade) | FASE 3 (ainda não aprovada) | | Perda de peso (alta dose) | ~20–21% | ~24% (Fase 2) | | Gasto energético | Principalmente restrição | Restrição + termogênese | | FC | +2–3 bpm | +3–4 bpm | | GI | 60% | 65–70% | | Aprovação ANVISA | Mounjaro (DM2) | Não (ainda) |
Qual Escolher Agora?
Em 2026, a única opção aprovada é a tirzepatida.
Retatrutida é uma promessa — possivelmente o próximo passo quando os ensaios de Fase 3 forem publicados. Para pacientes que não atingiram meta com semaglutida, a mudança para tirzepatida é a opção com evidência robusta.
A hierarquia prática (2026):
- Semaglutida 2,4 mg (Wegovy/Ozempic): 1ª linha, melhor evidência cardiovascular (SELECT)
- Tirzepatida 10–15 mg (Mounjaro): 2ª linha, maior perda de peso, DM2 + obesidade
- Retatrutida (futuro): potencialmente superior, mas sem Fase 3 publicada
Referências
- Jastreboff AM, et al. "Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity." *N Engl J Med*. 2022;387(3):205-16. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038
- Rosenstock J, et al. "Tirzepatide versus insulin lispro in type 2 diabetes and insulin: SURPASS-6." *N Engl J Med*. 2023;389(19):1749-58. DOI: 10.1056/NEJMoa2308227
- Jastreboff AM, et al. "Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial." *N Engl J Med*. 2023;389(6):514-26. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972
- Frías JP, et al. "Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes." *N Engl J Med*. 2021;385(6):503-15. DOI: 10.1056/NEJMoa2107519
- Wharton S, et al. "Tirzepatide for Obesity in People with Type 2 Diabetes." *N Engl J Med*. 2023;388(13):1162-73. DOI: 10.1056/NEJMoa2212231
- Wadden TA, et al. "Benefits of Lifestyle Modification Pre-Initiation of Tirzepatide." *N Engl J Med*. 2023;389(12):1046-57. DOI: 10.1056/NEJMoa2303631
- Holst JJ. "The physiology of glucagon-like peptide 1." *Physiol Rev*. 2007;87(4):1409-39. DOI: 10.1152/physrev.00034.2006
Veja também: O que é Polipeptídeo Pancreático (PP)? Y4R, Apetite e Pâncreas Exócrino — o papel do PP no controle do apetite.
Veja Também: Explore nosso Hub de Emagrecimento e Análogos de GLP-1 para comparar todos os peptídeos desta categoria. Leia também: Retatrutida — Guia Completo, Tirzepatida — Guia Completo. Para análogos de incretina em pesquisa: Tirzepatida 15mg.