O Que É Polipeptídeo Pancreático (PP)? Y4R, Apetite e Pâncreas Exócrino

Polipeptídeo Pancreático (PP) é um hormônio de 36 aminoácidos (da família NPY/PYY/PP) produzido exclusivamente pelas células F (ou PP) das ilhotas de Langerhans, localizadas principalmente na cabeça do pâncreas. É liberado em resposta à ingestão alimentar — especialmente à fase cefálica (visão e cheiro de comida, via nervo vago), à gordura e à proteína. Age primariamente no receptor Y4R no hipotálamo, tronco encefálico e pâncreas, com efeitos de redução do apetite, inibição da secreção pancreática exócrina e relaxamento da vesícula biliar.

Sim — PP é um hormônio de saciedade. Estudos em humanos mostram que infusão de PP reduz a ingestão calórica em ~20% comparado ao placebo. Obesos têm PP pós-prandial 30-50% menor que eutróficos, possivelmente por disfunção vagal autonômica. Na Síndrome de Prader-Willi (hiperfagia grave), PP está profundamente reduzido, e pequenos estudos de reposição de PP mostraram redução de ~25% na ingestão calórica. Após cirurgia bariátrica (bypass gástrico), PP aumenta significativamente, contribuindo para a saciedade pós-operatória junto com GLP-1 e PYY.

Sim — a resposta de PP pós-prandial está reduzida em 30-50% em indivíduos obesos comparado a eutróficos, mesmo após refeição de carga calórica idêntica. O principal mecanismo parece ser disfunção vagal autonômica subclínica — o nervo vago estimula diretamente as células F para a resposta cefálica e gástrica do PP; quando há neuropatia autonômica (comum em obesidade e DM2), essa estimulação vagal é reduzida. Esse déficit de PP contribui para menos saciedade e, possivelmente, para a manutenção da hiperfagia.

PP nativo tem meia-vida muito curta (~7 min IV), tornando o uso clínico direto inviável. O análogo mais avançado em desenvolvimento foi o obinepitide (TM30338), um duplo agonista Y4R/Y2R que combina ações do PP e do PYY(3-36); passou por fase I/II mostrando redução de peso em obesos mas foi parcialmente descontinuado. Outras estratégias incluem PP peguilado (PEG-PP), fusões PP-albumina e moléculas bifuncionais PP-GLP-1. Nenhum análogo de PP está aprovado para uso clínico até 2024.

A síndrome de Prader-Willi (deleção 15q11-q13 paterno) é caracterizada por hiperfagia severa e obesidade. Estudos mostram que pacientes com SPW têm níveis pós-prandiais de PP significativamente reduzidos — muito menor elevação após refeição do que controles saudáveis. Como o PP normalmente suprime o apetite via Y4R no hipotálamo e NTS, sua deficiência funcional contribui para a hiperfagia da SPW. Ensaios clínicos com infusão de PP em pacientes com SPW reduziram a ingestão alimentar ad libitum em 12-25% em estudos de curto prazo — reforçando o PP como alvo terapêutico potencial. Análogos Y4R-seletivos estáveis estão em desenvolvimento pré-clínico para este e outros quadros de hiperfagia de difícil manejo.