Peptídeos para Fertilidade Masculina: FSH, HCG, Kisspeptin e Espermatogênese

Infertilidade Masculina: Um Problema Subestimado

Em 40–50% dos casais com infertilidade, o fator masculino é responsável ou contribui. No Brasil, estima-se que 7–10% dos homens em idade reprodutiva têm algum grau de comprometimento da fertilidade.

Parâmetros do Espermograma

OMS 2021 — Valores de Referência: | Parâmetro | Referência (5º percentil) | |-----------|--------------------------| | Volume seminal | ≥ 1,4 mL | | Concentração de espz. | ≥ 16 milhões/mL | | Contagem total | ≥ 39 milhões/ejaculado | | Mobilidade progressiva | ≥ 30% | | Morfologia (Kruger estrita) | ≥ 4% | | Vitalidade | ≥ 54% |

Classificações:

• Oligozoospermia: concentração < 16M/mL (grave: < 5M/mL)
• Astenozoospermia: mobilidade progressiva < 30%
• Teratozoospermia: morfologia normal < 4%
• Azoospermia: ausência de espermatozoides no ejaculado

Causas de Infertilidade Masculina

Pré-testicular (eixo HPG comprometido) — 1–2%:

• Hipogonadismo hipogonadotrófico (HH): hipotálamo ou hipófise não produzem GnRH/LH/FSH em quantidade suficiente
• Congênito: Síndrome de Kallmann (anosmia + HH), HH idiopático
• Adquirido: tumor hipofisário, trauma, hiperprolactinemia, uso de esteroides anabolizantes (a causa mais comum de HH adquirido)

Testicular (problema na gônada) — ~60%:

• Criptorquidia (testículo não descido)
• Varicocele (veia varicosa testicular — causa tratável mais comum)
• Orquite (inflamação pós-caxumba, autoimune)
• Trauma testicular
• Causas genéticas: síndrome de Klinefelter (47,XXY), microdeleções do cromossomo Y (regiões AZF)
• Quimioterapia/radioterapia prévia
• Temperatura elevada crônica (profissão, laptop no colo, calça justa)

Pós-testicular (obstrução ou disfunção de transporte) — ~30%:

• Obstrução do epidídimo ou deferente (pós-vasectomia, pós-infecção)
• Agenesia bilateral dos vasos deferentes (CBAVD — associada a CFTR/fibrose cística)
• Disfunção ejaculatória (ejaculação retrógrada)

O Eixo HPG e a Espermatogênese

Como o Eixo HPG Regula a Fertilidade Masculina

Hipotálamo → Hipófise → Testículos

1. Neurônios KNDy (Kisspeptin-Neurokinin B-Dynorphin) no hipotálamo → pulsátil de GnRH (a cada ~90 minutos)
2. GnRH → células gonadotróficas da hipófise → LH e FSH
3. LH → células de Leydig (testicular) → testosterona
4. FSH → células de Sertoli → suporte nutricional dos espermatozoides, espermatogênese
5. Testosterona intratesticular (TT) = 50–100× maior que circulante → essencial para espermatogênese
6. Inibina B (de células de Sertoli) → retroalimentação negativa no FSH

Por Que TRT Causa Infertilidade

Testosterona exógena → RETROALIMENTAÇÃO NEGATIVA no eixo HPG:

• T exógena → hipotálamo detecta T elevada → para de secretar GnRH
• Sem GnRH → hipófise para de secretar LH e FSH
• Sem LH → células de Leydig param de produzir T intratesticular
• Sem FSH + sem T intratesticular → espermatogênese cessa
• Resultado: azoospermia ou oligospermia grave em 65–90% dos usuários de TRT após 6–18 meses

Este é o maior efeito colateral da TRT que os pacientes não são adequadamente informados quando ainda querem ter filhos.

HCG: O Principal Peptídeo para Fertilidade Masculina

O Que é HCG e Como Age nos Testículos

HCG (Gonadotrofina Coriônica Humana) é um hormônio glicoproteico:

• Produzido naturalmente pela placenta durante a gravidez
• Estrutura semelhante ao LH (mesma subunidade α, subunidade β única)
• Liga-se ao mesmo receptor que o LH (receptor LH/HCG = LHCGR)
• Meia-vida muito mais longa que LH endógeno (24–36h vs. 20 min do LH)

Efeito em células de Leydig:

• HCG → LHCGR nas células de Leydig → adenilil ciclase → cAMP → StAR → síntese de testosterona
• 1 injeção de HCG 1.500–2.500 UI = aumento de testosterona equivalente a dias de LH pulsátil

HCG para Preservar Espermatogênese em TRT:

• Adicionar HCG 500 UI 2–3×/semana ao protocolo de TRT → mantém estímulo das células de Leydig
• Resultado: testosterona intratesticular suficiente para continuar espermatogênese mesmo com T exógena suprimindo eixo HPG
• Meta: testículo não atrofia (um efeito colateral cosmético e funcional do TRT sem HCG)

Para Hipogonadismo Hipogonadotrófico (HH):

• HCG monoterapia ou HCG + FSH = protocolo padrão para induzir fertilidade
• HCG 1.500–2.000 UI SC 2–3×/semana por 3–6 meses → espermograma evolui progressivamente
• Adição de FSH quando HCG isolado é insuficiente

Apresentações disponíveis:

• HCG 5.000 UI ampolas para reconstituição (Pregnyl, Ovidrel)
• Diluir em água bacteriostática para uso SC repetido
• Conservar refrigerado após reconstituição (uso em 28–30 dias)

FSH Recombinante: Para as Células de Sertoli

Quando o FSH é Necessário

O FSH age diretamente nas células de Sertoli:

• Sertoli são as "babás" dos espermatozoides — nutrem, protegem e coordenam cada etapa da espermatogênese
• Sem FSH: Sertoli não funciona adequadamente → espermatogênese comprometida mesmo com T intratesticular normal

Indicações para FSH:

• Hipogonadismo hipogonadotrófico que não responde completamente ao HCG isolado
• Azoospermia não-obstrutiva (NOA) com alguma produção residual
• Estimulação em casos de oligospermia grave

Produtos disponíveis:

• FSH urinário (uFSH): Menopur, Fostimon — mistura de FSH + LH de urina de mulheres menopausadas
• FSH recombinante (rFSH): Gonal-F, Puregon — FSH puro, DNA recombinante
• rFSH + rLH: Pergoveris — combinação para casos que precisam dos dois

Protocolo padrão HH:

• HCG 1.500–2.000 UI 3×/semana por 3–6 meses (primeiro, para estabelecer T intratesticular)
• Se espermograma não normaliza → adicionar rFSH 75–150 UI 3×/semana
• Durar 12–24 meses para avaliar resposta completa (espermatogênese é lenta)

Kisspeptin: Ativando o Hipotálamo

Veja o perfil completo do Kisspeptin — mecanismo GPR54, eixo HPG, fertilidade e protocolos.

Por Que Kisspeptin é a Chave do Sistema

Kisspeptin é o neuropeptídeo produzido pelos neurônios KNDy no hipotálamo:

• Kisspeptin → receptor GPR54 nos neurônios de GnRH → disparo pulsátil de GnRH
• Kisspeptin é o "interruptor master" que liga ou desliga o eixo HPG
• Sem Kisspeptin → nenhum GnRH → nenhum LH/FSH → hipogonadismo
• Mutações em KISS1 ou GPR54 = causa genética de HH

Por que isso importa terapeuticamente:

Para casos de HH funcional (não anatômico — eixo HPG intacto mas suprimido), a administração de Kisspeptin ou de GnRH pulsátil pode RESTAURAR o eixo endógeno em vez de apenas substituir os hormônios (HCG/FSH):

• Kisspeptin-10 ou Kisspeptin-54: Pulsatilidade restaurada → GnRH endógeno → LH/FSH endógenos → testosterona + espermatogênese naturais
• Vantagem sobre HCG: mantém o eixo em funcionamento (não o substitui) → mais fisiológico
• Desvantagem: administração pulsátil a cada 90 min necessária para imitar GnRH fisiológico (difícil na prática)

Kisspeptin-10 na pesquisa clínica:

• Estudos de Dhillo WS et al. (Imperial College London): kisspeptin IV estimulou LH pulsátil em homens com HH idiopático
• Ensaios em andamento para tratamento de HH congênito e HH funcional (supressão por anorexia, atletas de elite)
• Não disponível comercialmente como medicamento aprovado; uso experimental

Enclomifeno e Clomifeno: SERMs para Fertilidade Masculina

Como SERMs Aumentam LH/FSH Endógenos

Clomifeno (citrato de clomifeno) e Enclomifeno:

• São SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) — agem no hipotálamo bloqueando receptores de estrogênio
• O estrogênio (aromatização da testosterona) normalmente dá retroalimentação negativa no hipotálamo
• Clomifeno/Enclomifeno → bloqueia esse feedback → hipotálamo aumenta GnRH → hipófise aumenta LH e FSH → mais testosterona + espermatogênese
• Mantém o eixo HPG ATIVO (diferente da TRT que o suprime)

Enclomifeno vs. Clomifeno:

• Clomifeno é mistura racêmica (enclomifeno + zuclomifeno)
• Zuclomifeno tem ação estrogênica agonista — pode causar efeitos colaterais visuais e humorais
• Enclomifeno é o isômero ativo (apenas antagonista) — perfil mais limpo
• Enclomifeno 12,5–25 mg/dia aumenta T e preserva espermatogênese em homens com hipogonadismo leve-moderado

Indicação clínica:

• Hipogonadismo secundário leve-moderado em homem que AINDA QUER FERTILIDADE (em vez de TRT)
• Oligospermia idiopática moderada
• "Ponte" para suspender TRT e restaurar eixo

Peptídeos Adjuvantes para Saúde Testicular

BPC-157 e Saúde Gonadal

Evidências pré-clínicas (modelos animais):

• BPC-157 tem receptores no tecido testicular
• Em modelos de torção testicular (isquemia): BPC-157 SC reduziu atrofia pós-torção e preservou espermatogênese residual
• Via VEGF: angiogênese no parênquima testicular — potencialmente protetora em varicocele ou trauma

Uso empírico:

• BPC-157 250 µg SC 3–5×/semana como adjuvante em protocolos de fertilidade (sem evidência em humanos, mas perfil de segurança favorável)

GHK-Cu e a Barreira Hemato-Testicular

A barreira hemato-testicular (BTB = Blood-Testis Barrier) é análoga à barreira hematoencefálica:

• Formada por tight junctions entre células de Sertoli
• Protege espermatozoides em desenvolvimento de autoimunidade
• GHK-Cu modula tight junctions e síntese de colágeno IV — potencialmente útil na integridade da BTB

IGF-1 e Espermatogênese

IGF-1 (factor de crescimento insulina-like):

• Receptor de IGF-1 presente nas células de Sertoli e nos próprios espermatozoides
• IGF-1 intratesticular é produzido localmente e aumenta sobrevivência de células germinativas
• Fragmento IGF-1 LR3 (usado em contexto esportivo): pode ter efeitos no parênquima testicular, mas não é indicação clínica estabelecida

Protocolo para Preservar Fertilidade em TRT

Para o Homem que Usa TRT e Planeja Ter Filhos

Opção 1: TRT + HCG (preservação ativa):

• Testosterona Cipionato/Enantato 100–150 mg/semana SC
• HCG 500 UI SC 2–3×/semana
• Monitoramento: espermograma a cada 3 meses
• Adicionar FSH recombinante se oligospermia persistente

Opção 2: Substituição de TRT por enclomifeno:

• Suspender TRT → enclomifeno 12,5–25 mg/dia
• Eixo HPG retoma em semanas a meses
• T endógena + espermatogênese restauradas
• Ideal para hipogonadismo leve que não necessariamente precisava de TRT

Opção 3: Suspensão de TRT + HCG/FSH para recuperação:

• Suspender TRT por 3–6 meses antes de tentar engravidar
• HCG 2.000–3.000 UI 3×/semana para acelerar recuperação de células de Leydig
• FSH 75 UI 3×/semana para Sertoli
• Espermograma a cada 2–3 meses

Tempo de recuperação após TRT:

• Leve (< 2 anos de TRT): recuperação em 3–6 meses na maioria
• Prolongado (> 5 anos): pode levar 12–24 meses; alguns não recuperam completamente

Referências

1. Bhasin S, et al. "Testosterone Therapy in Men with Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline." *J Clin Endocrinol Metab*. 2018;103(5):1715-44. DOI: 10.1210/jc.2018-00229

1. Dwyer AA, et al. "Restoration of fertility with gonadotropin therapy in men with hypogonadotropic hypogonadism." *Endocrinol Metab Clin North Am*. 2015;44(4):749-62. DOI: 10.1016/j.ecl.2015.07.008

1. Dhillo WS, et al. "Kisspeptin-54 stimulates gonadotropin release most potently during the preovulatory phase of the menstrual cycle in women." *J Clin Endocrinol Metab*. 2007;92(10):3958-66. DOI: 10.1210/jc.2007-1104

1. Wiehle RD, et al. "Enclomiphene citrate stimulates serum testosterone levels in healthy adult male subjects." *Int J Impot Res*. 2014;26(2):53-9. DOI: 10.1038/ijir.2013.43

1. Sigman M, Jarow JP. "Endocrine evaluation of infertile men." *Urology*. 1997;50(5):659-64. DOI: 10.1016/s0090-4295(97)00322-3

1. WHO. "WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen." 6th ed. Geneva: World Health Organization; 2021. ISBN: 9789240030787

1. Cooper TG, et al. "World Health Organization reference values for human semen characteristics." *Hum Reprod Update*. 2010;16(3):231-45. DOI: 10.1093/humupd/dmp048

Veja Também

Para aprofundar o tema, confira também: Jornada: Peptídeos para Saúde Masculina, Fertilidade Masculina: Kisspeptina e GnRH e TRT e Hipogonadismo: Peptídeos Adjuvantes.

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Veja também: O Que É Hormônio Antimülleriano (AMH)? e O Que É Prolactina? — hormônios relevantes na avaliação da fertilidade.