O Que É Hormônio Antimülleriano (AMH)? Reserva Ovariana, FSI e Fertilização In Vitro

AMH: Estrutura, Gene e Receptor AMHR2

Histórico e nomenclatura

• Alfred Jost (1947-1953): experimentos de castração fetal de coelho → 'fator Mülleriano' (testículo fetal produz fator que causa regressão dos dutos de Müller)

- Dutos de Müller: precursores embriológicos de trompas de Falópio, útero e vagina superior (em fetos XX) - Dutos de Wolff: precursores de epidídimo, vasos deferentes, vesículas seminais (em fetos XY, dependentes de testosterona) - XY sem testículos: ambos os dutos desenvolvem → desenvolve dutos de Müller E dutos de Wolff incompletos

• Nome: MIS (Müllerian Inhibiting Substance) em inglês; AMH (Anti-Müllerian Hormone) mais usado em reprodução assistida

Gene AMH e estrutura proteica

• Gene: AMH, cromossomo 19p13.3
• Proteína: 560aa; homodímero de 66 kDa (dois monômeros de 33 kDa ligados por S-S)
• Família: TGF-β (Transforming Growth Factor β) — membro junto com activina, inibina, BMP, GDNF

- Região N-terminal: prodomain (~75% da proteína); processada proteoliticamente - Região C-terminal: domínio ativo TGF-β (25 aa homólogos); responsável pela atividade biológica - Processamento: clivagem proteolítica no 'furin-like' site → prodomain + C-terminal; ambas as subunidades permanecem associadas - Forma madura no plasma: AMH intacto (prodomain + C-terminal associados) é a forma mais abundante mensurável

Receptor AMHR2

• Gene: AMHR2 (Anti-Müllerian Hormone Receptor Type 2), cromossomo 12q13.13
• Serina-treonina kinase do receptor tipo II (similar a BMPRII, ACVR2)

- Receptor tipo II: recruta receptor tipo I após AMH se ligar - Receptores tipo I candidatos: ALK2, ALK3, ALK6 (BMPR1A, BMPR1B, ACVRL1?) → ativa SMAD1/5/8 (via BMP pathway) - Downstream: SMAD1/5/8 → SMAD4 → transcrição de genes-alvo (incluindo IHH, WT1 e outros em dutos de Müller)

• AMHR2 expresso em:

- Células mesênquimais dos dutos de Müller (feto): regressão - Granulosas dos folículos pré-antrais e antrais pequenos (ovário adulto): inibição de foliculogênese - Células de Sertoli (testículo): feedback? - Útero (células estromais) e outros tecidos reprodutivos

Produção de AMH ao longo da vida

• Feto XY: células de Sertoli → ↑AMH a partir da 8ª semana gestacional → máximo no 1º trimestre → causa regressão dos dutos de Müller

- AMH + insulina-like factor 3 (INSL3) → descida testicular

• Recém-nascido e pré-puberal (masculino): AMH permanece alto (células de Sertoli ativas sem testosterona supressiva)

- AMH decresce na puberdade: testosterona ↑ em puberdade → FSH muda → ↓AMH (inversamente relacionado com testosterona)

• Mulheres (após nascimento):

- AMH produzido por granulosas de folículos pré-antrais (classe 1-2) e antrais pequenos (< 8-10 mm) - Indetectável até a puberdade → sobe com o pool de folículos pré-antrais - Pico: ~20-25 anos; declina progressivamente com a age - Menopausa: AMH indetectável (pool folicular esgotado) - AMH não é regulado diretamente por FSH ou LH — reflete o pool de folículos primordiais recrucionáveis - Relativamente estável ao longo do ciclo menstrual (grande vantagem para dosagem: pode ser medido em qualquer dia)

AMH como Marcador de Reserva Ovariana e em IVF

Reserva ovariana — o que é e por que importa

• Reserva ovariana: quantidade e qualidade do pool de folículos primordiais restantes

- Ao nascimento: ~1-2 milhões de folículos primordiais - Puberdade: ~300.000-400.000 - Menopausa: < 1.000 (limiar de ausência funcional) - Declínio: contínuo e irreversível (atresia folicular é a regra; apenas 1 folículo é ovulado por ciclo) - Reserva ovariana diminuída (DOR, Diminished Ovarian Reserve): fertilidade reduzida, menores chances de conceber

Marcadores de reserva ovariana | Marcador | Vantagens | Limitações | |---------|-----------|------------| | AMH | Ciclo-independente; reflete pool pré-antral + antral | Não padronizado entre laboratórios; variabilidade inter-ensaio | | CFA (Contagem de Folículos Antrais) | Ultrassom transvaginal; acesso direto | Operador-dependente; requer expertise de US | | FSH (D3) | Disponível, barato | Sensibilidade baixa (varia muito) | | Estradiol (D3) | Complementar ao FSH | Inespecífico | | Inibina B (D3) | Complementar | Variabilidade alta |

• AMH: gold standard atual para reserva ovariana — melhor preditor isolado

- AMH e CFA: alta correlação (r ~0.7-0.8); juntos são os melhores preditores - AMH não flutua com o ciclo (vs. FSH + E2 que variam) → mais prático

AMH em Reprodução Assistida (IVF/ICSI)

• Predição de baixa respondedora: AMH < 1.0-1.2 ng/mL → risco alto de baixa resposta à estimulação ovariana controlada (COH)

- Baixa resposta: < 3 oócitos recuperados em protocolo padrão - Bologna criteria para pobres respondedoras: inclui AMH < 0.5-1.1 ng/mL (segundo publicação) e CFA < 5-7 - POSEIDON criteria (2016): classificação refinada de 4 grupos de pobres respondedoras (considera idade + prognóstico)

• Predição de alta respondedora / SHO: AMH > 3.5-4.0 ng/mL → risco de síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO)

- SHO: risco grave de IVF; ascite, derrame pleural, tromboembolismo - AMH alto → protocolo antagonista + trigger com agonista de GnRH (vs. hCG) → reduz SHO

• Dosagem de gonadotrofinas: AMH orienta a dose de FSH inicial na COH

- AMH 1.0-3.5: dose convencional - AMH < 1.0: dose máxima - AMH > 4.0: dose mínima (prevenir SHO)

• Taxa de gravidez: AMH alto correlaciona com mais oócitos → mais embriões → maior chance; mas qualidade de oócito é determinada pela idade materna (AMH não prediz qualidade)

Valores de referência de AMH (orientativos)

• < 20 anos: 2.4-6.8 ng/mL
• 20-30 anos: 2.0-5.5 ng/mL
• 30-35 anos: 1.5-4.0 ng/mL
• 35-40 anos: 0.8-2.5 ng/mL
• 40-45 anos: 0.3-1.3 ng/mL
• > 45 anos: frequentemente < 0.5 ng/mL; > 50 anos: indetectável
• DOR (Diminished Ovarian Reserve): AMH < 1.0-1.2 ng/mL (limiar varia por guidelines)
• PCOS: AMH frequentemente elevado (2-3x maior que controles eutróficas da mesma idade)

- PCOS: ↑folículos antrais pequenos em 'necklace pattern' → ↑AMH de todos esses folículos - AMH em PCOS pode se normalizar com tratamento (perda de peso, metformina)

AMH em Homens, DSD e Condições Clínicas

AMH em homens pós-puberais — marcador de células de Sertoli

• Homens adultos: AMH produzido pelas células de Sertoli;

- Diminui na puberdade (testosterona + FSH alteram a expressão de AMH nas células de Sertoli) - AMH adulto masculino: ~10-50 ng/mL (muito maior que em mulheres por FSH-dependência diferente) - AMH em homens: marcador de função das células de Sertoli - Hipogonadismo hipogonadotrófico (HH): FSH baixo → AMH pode estar alterado? - HH: ↓FSH → ↓espermatogênese; AMH de Sertoli pode ser preservado ou ↓ - Klinefelter (47,XXY): ↓AMH (disfunção de Sertoli grave) - Anorquia: AMH indetectável (sem testículos = sem células de Sertoli) vs. criptorquidia bilateral (AMH detectable = testículos presentes) - Teste de AMH para diferenciar anorquia vs. criptorquidia: AMH detectable → testículos presentes (mesmo que não palpáveis) - Alternativa ao teste de HCG (hCG stimulation test)

Distúrbios de Desenvolvimento Sexual (DSD) — AMH no diagnóstico

• DSD 46,XY (antiga: pseudo-hermafroditismo masculino):

- Persistência dos dutos de Müller (PMDS): - Homem XY com útero e trompas → não houve regressão Mülleriana - Causas: (1) mutação AMH → sem AMH funcional; (2) mutação AMHR2 → sem resposta ao AMH - AMH sérico: baixo = mutação AMH; normal ou alto = mutação AMHR2 (resistência) - Diagnóstico laboratorial-genético importante - Síndrome de Insensibilidade a Andrógenos (SIA): - Fenótipo feminino com cariótipo 46,XY; testículos internos (não descidos) - AMH: normal/alto (testículos funcionais produzem AMH) → sem útero (dutos Müller regridem) - SIA completa: sem pelos pubianos/axilares, vagina curta - AMH confirma presença de tecido testicular funcionante

• DSD 46,XX:

- Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC): 46,XX virilizado - AMH: normal para meninas (ovários normais) → diferencia de DSD 46,XY - DSD ovotesticular (hermaforditismo verdadeiro): ovários + tecido testicular → AMH variável

• Bebê com genitália ambígua: AMH + testosterona + cariótipo + 17-OHP → diferencia DSD 46,XY vs. 46,XX

AMH e outras condições

• PCOS (Síndrome dos Ovários Policísticos): AMH elevado (2-3x) em mulheres com PCOS

- ↑AMH = marcador de PCOS além do US? — critérios Rotterdam (2003) não incluem AMH; alguns propostos em 2023 - AMH em PCOS: ↑folículos antrais pequenos em 'colar de pérolas' → cada um produz AMH → somatória eleva o total - AMH pode substituir o critério ultrassonográfico? — estudos favoráveis mas sem consenso (CFA por US ainda padrão)

• Menopausa precoce / Insuficiência Ovariana Primária (POI):

- POI (antes dos 40 anos): AMH indetectável ou < 0.1 ng/mL → confirma falha ovariana - Monitoramento de quimioterapia gonadotóxica: AMH cai após quimio → marcador de dano ovariano + prediz recuperação - Cripreservação de tecido ovariano antes da quimio: AMH pré- e pós-tratamento avalia impacto

• Granulosa cell tumors (GCT):

- Tumor de células da granulosa adulto: ↑↑ AMH + ↑inibina B → marcadores tumorais! - Monitoramento de resposta a tratamento e recorrência - AMH como tumor marker em GCT: sensibilidade e especificidade altas (>90%)

• Endometriose:

- ↓AMH em mulheres com endometriose grave → possível destruição do pool folicular por endometriomas? - Cirurgia de endometrioma: ↓AMH pós-operatório (remoção de tecido ovariano junto?) — risco de dano iatrogênico à reserva

AMH como Alvo Terapêutico e Perspectivas Futuras

AMH para contracepção e preservação da reserva ovariana

• AMH exógeno (experimental): ↑AMH → ↓foliculogênese → contracepção?

- Hipótese: AMH inibe o recrutamento de folículos primordiais → desacelera o envelhecimento ovariano? - Experimento em camundongos (Xu et al.): AMH exógeno → ↓ovulações + preserva pool folicular em longo prazo - Potencial dual: contracepção + preservação de reserva ovariana (para mulheres que precisam de quimioterapia?) - Humanos: ainda hipotético; ensaios fase I em andamento

AMH para tratamento de PCOS

• AMH elevado em PCOS: papel causal?

- AMH em PCOS → ↓capacidade de responder ao FSH (via AMHR2 nas granulosas) → ↓maturação folicular - Hipótese de Jones et al.: AMH excessivo em PCOS impede dominância folicular normal → ciclos anovulatórios - Modulação da via AMHR2: antagonistas → ↓efeito inibitório do AMH excessivo → melhorar ovulação? - Anticorpos anti-AMHR2 ou inibidores da via: pesquisa pré-clínica

Anti-AMH terapêutico para tumores

• GCT (Granulosa Cell Tumors):

- AMH produzido pelos tumores → pode ser explorado terapeuticamente? - Vacina de DNA AMH? — abordagem experimental para tumores AMH-positivos - AMHR2-positivo em tumores epiteliais de ovário (subset)? → anticorpos anti-AMHR2 conjugados a toxinas?

Inibina A e Inibina B — relação com AMH

• Família TGF-β: AMH, Inibina A (αβA heterodímero), Inibina B (αβB heterodímero), Activina (βA ou βB homodímeros)
• Inibina B: principal nas mulheres

- Produzida pelas granulosas de folículos antrais em resposta ao FSH (folículo dominante) - ↑Inibina B → ↓FSH (feedback negativo sobre FSH → FSH não sobre; protege o folículo dominante) - Marcador adicional de reserva ovariana: ↓Inibina B D3 → reserva baixa - Inibina B nos homens: células de Sertoli → marca espermatogênese; ↓Inibina B → azoospermia ou dano testicular

• Inibina A: produzida pelo corpo lúteo + placenta

- ↑Inibina A fase lútea → ajuda a manter o CL e ↓LH prematuro - Gravidez: ↑Inibina A no 2º trimestre → parte do triple/quadruple test de triagem aneuploidas - ↑Inibina A 2T + ↑hCG + ↑AFP + ↑uE3: síndrome de Down (2.5x)

• Activina A: ↑FSH (oposto da inibina) + promove eritropoiese (via ACVR2 = receptor de luspatercept!)

- Luspatercept = ActRIIA-Fc = intercepta activina B → bloqueia via SMAD2/3 que suprime a eritropoiese

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