Tratamento da enxaqueca — sumatriptano, rizatriptano, erenumabe e rimegepante: receptores 5-HT1B/1D, CGRP e fisiopatologia da crise

Fisiopatologia da enxaqueca — sistema trigeminovascular e CGRP

ENXAQUECA — epidemiologia e definição: Segunda causa mais frequente de incapacitação neurológica no mundo (GBD 2019). Prevalência: 12-15% da população geral; predominância feminina (3:1 pós-puberdade); pico dos 25-55 anos. Critérios diagnósticos ICHD-3: ≥5 ataques de cefaleia de 4-72h com ≥2 características (unilateral, pulsátil, moderada/grave, piora com atividade física) + náusea/vômitos OU foto/fonofobia. Com aura: sintomas neurológicos reversíveis antes/durante a crise (escotoma cintilante, parestesia hemicorporal, afasia).

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA — modelo trigeminovascular:

1. Desencadeantes (triggers): privação de sono, estresse, hormônios (queda de estrogênio pré-menstrual), alimentos (vinho tinto, queijo curado, glutamato, aspartame), luz intensa, odores fortes, jejum, mudanças de pressão atmosférica

1. Ativação cortical (teoria da depressão alastrante cortical — CSD — Leão 1944): onda de despolarização neuronal que se propaga lentamente (2-3 mm/min) pelo córtex → explica a AURA (escotoma visual progressivo, parestesia que se move pelo hemicorpo); a CSD ativa o sistema trigeminovascular

1. Sistema trigeminovascular: fibras Aδ e C do nervo trigêmeo (V1 — divisão oftálmica) inervam os vasos meníngeos (artéria meníngea média, seio dural) → quando ativadas (por CSD ou diretamente) → liberam neuropeptídeos vasoativos nas terminações perivasculares:

- CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide): o mais importante; vasodilatador potente dos vasos meníngeos; também sensibiliza os neurônios (central e periférico); encontrado elevado no sangue jugular durante crise de enxaqueca; infusão de CGRP induz cefaleia similar à enxaqueca em pacientes com enxaqueca (mas não em voluntários saudáveis) - Substância P, PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating peptide)

1. Inflamação neurogênica: os neuropeptídeos causam vasodilatação + aumento da permeabilidade vascular das meninges → plasma extravasa → prostaglandinas → sensibilização das fibras C perivasculares (sensibilização periférica) → qualquer pulsação vascular agora é percebida como dor (daí a cefaleia pulsátil)

1. Transmissão central: os neurônios trigeminais de 1ª ordem fazem sinapse no núcleo trigeminocaudal (NTC — no bulbo/corno posterior C1-C2) → neurônios de 2ª ordem projetam para o tálamo → córtex somatossensorial (dor) + hipotálamo (náusea, fotofobia, fonofobia, osmofobia)

1. Sensibilização central: com crises recorrentes ou crises prolongadas → o NTC se sensibiliza → allodinia cutânea (a pele do couro cabeludo/pescoço torna-se dolorosa ao toque — sinal de sensibilização central estabelecida → nesse ponto, os triptanos são MENOS eficazes; janela terapêutica dos triptanos é ANTES da allodinia)

TRATAMENTO DA ENXAQUECA — estrutura geral:

• Tratamento agudo (abortivo): medicamentos tomados durante a crise para interrompê-la rapidamente; eficácia = ausência de dor em 2h OU dor branda sem limitação; medidas não-farmacológicas + analgésicos simples (paracetamol, AINEs) para crises leves/moderadas; triptanos ou gepants para crises moderadas-graves
• Profilático (preventivo): tomado diariamente para reduzir frequência, duração e intensidade das crises; indicado se ≥4 crises/mês, ≥8 dias com cefaleia/mês, crises muito incapacitantes/longas, uso de abortivos > 10 dias/mês (risco de cefaleia por uso excessivo — MOH: medication overuse headache), ou condições específicas (hemiplégica, basilar, aura prolongada)

Triptanos, gepants, ditans, anticorpos anti-CGRP e preventivos clássicos

TRIPTANOS — agonistas de receptores 5-HT1B/1D:

Mecanismo de ação dos triptanos:

• Agonistas seletivos dos receptores de serotonina 5-HT1B (vascular) e 5-HT1D (neural) — e fraca atividade em 5-HT1F:

- 5-HT1B nas paredes dos vasos meníngeos → vasoconstrição das artérias meníngeas dilatadas → reduz o componente vascular da dor - 5-HT1D nos neurônios trigeminais perivasculares → inibição pré-sináptica da liberação de CGRP, substância P e outros neuropeptídeos → bloqueio da inflamação neurogênica - 5-HT1D no núcleo trigeminal → inibição da transmissão central (efeito central secundário)

• Resultado: triplo mecanismo → vasoconstrição + bloqueio de inflamação neurogênica + inibição central

Vasoconstrição — importância clínica e contraindicações:

• A atividade em 5-HT1B causa vasoconstrição NÃO APENAS meníngea, mas também coronariana e cerebral → CONTRAINDICADOS em: doença arterial coronariana (DAC), AVC/AIT nos últimos 24h, hipertensão arterial não controlada, hemiplégica ou basilar (contraindicação relativa), síndrome de Raynaud grave
• Não usar triptanos + alcaloides do ergot (ergotamina/di-hidroergotamina) simultaneamente (vasoespasmo)

Principais triptanos disponíveis (ordem de lipofilia/início de ação/duração):

SUMATRIPTANO (Imigran® — GSK; Sumax® — Libbs; genérico): o pioneiro e mais estudado; início de ação 30-60 min VO; disponível em SC (6 mg — início em 10-15 min, mais eficaz para crises muito intensas, usado em cluster headache), nasal, supositório; 50 mg e 100 mg VO; biodisponibilidade oral baixa (14%) → dose oral mais alta necessária; meia-vida 2h

RIZATRIPTANO (Maxalt® — MSD; genérico): oral 10 mg; biodisponibilidade oral ~45%; início rápido 30-45 min; mais eficaz que sumatriptano oral em alguns estudos de comparação; disponível em comprimido bucodispersível (wafer — dissolve na boca sem água; conveniente); evitar se uso de propranolol (propranolol inibe MAO-A → aumenta nível de rizatriptano; reduzir dose para 5 mg)

ELETRIPTANO (Relpax® — Pfizer): 40 mg VO; maior potência e lipofilia; início 30 min; duração ligeiramente maior; menor taxa de recorrência; metabolizado por CYP3A4 — cuidado com cetoconazol/claritromicina

ZOLMITRIPTANO (Zomig® — AstraZeneca): 2.5-5 mg VO; disponível nasal; penetra BHE melhor; pode ter componente central maior

USO CORRETO DOS TRIPTANOS:

• Tomar NO INÍCIO da crise (fase de cefaleia leve/moderada — ANTES da allodinia)
• Combinação com AINE (naproxeno 500 mg, ibuprofeno 400 mg) aumenta eficácia e reduz recorrência
• Se a 1ª dose não funcionar dentro de 2h → uma 2ª dose pode ser tomada; NUNCA tomar a 2ª dose se a 1ª não aliviou nada (provavelmente não é enxaqueca ou erro de diagnóstico)
• Limite: 2 doses em 24h; ≤ 10 dias/mês → acima = risco de MOH (cefaleia por uso excessivo — o tripano se torna paradoxalmente agravante de cefaleia)

LASMIDITAN (Reyvow® — Eli Lilly): ditan — 5-HT1F agonista:

• Agonista SELETIVO do 5-HT1F (sem 5-HT1B — sem vasoconstrição coronariana) → pode ser usado em pacientes com DAC ou com contraindicação vascular a triptanos
• 100-200 mg VO; eficácia similar aos triptanos em alguns parâmetros
• Altamente lipossolúvel → grande penetração no SNC → efeito adverso PRINCIPAL: sedação e tontura (20-40% — não dirigir por 8h após a dose); DESVANTAGEM vs triptanos

GEPANTS — antagonistas de receptor CGRP orais:

RIMEGEPANTE (Nurtec® ODT — Pfizer/Biohaven):

• Antagonista do receptor de CGRP (CGRP-R) — bloqueia a ligação do CGRP ao receptor sem causar vasoconstrição (o CGRP em si não causa vasoconstrição; é o triptano — a vasoconstrição vem do 5-HT1B, não do bloqueio de CGRP)
• DUPLA INDICAÇÃO: (1) tratamento AGUDO de crise (75 mg ODT — dissolve sob a língua; início 1-2h) e (2) profilaxia quando tomado em dias alternados (75 mg em dias alternados — única molécula aprovada para agudo E profilaxia)
• Sem vasoconstrição → pode ser usado em pacientes com DAC, AVC recente, hipertensão não-controlada onde triptanos são contraindicados
• SEM risco de MOH (medication overuse headache) nos dados clínicos (ao contrário de triptanos e AINEs)
• Efeitos adversos: náusea, hipersensibilidade (cutânea — atenção em histórico de alergia grave)

UBROGEPANTE (Ubrelvy® — AbbVie): gepant oral 50-100 mg para crise aguda; sem indicação preventiva; similar ao rimegepante

ANTICORPOS ANTI-CGRP — preventivos de alta eficácia:

ERENUMABE (Aimovig® — Novartis/Amgen): anti-receptor de CGRP (CGRP-R) — único entre os mAbs que bloqueia o receptor (não o ligante); 70 mg ou 140 mg SC uma vez ao mês; seringa/autoaplicador

FREMANEZUMABE (Ajovy® — Teva): anti-CGRP ligante; 225 mg SC mensal OU 675 mg SC trimestral

GALCANEZUMABE (Emgality® — Eli Lilly): anti-CGRP ligante; 120 mg SC mensalmente (com dose de ataque de 240 mg); também aprovado para cluster headache (episódico)

EPTINEZUMABE (Vyepti® — Lundbeck/H. Lundbeck): IV trimestral (100 ou 300 mg); início de ação mais rápido (IV)

Eficácia dos anti-CGRP: redução de ~50% nos dias de enxaqueca/mês vs ~20-30% com preventivos clássicos; 30-40% de pacientes respondem com redução ≥ 75%; resposta já na 1ª semana em IV; respondedores a um anti-CGRP que não respondem podem responder a outro

Efeitos adversos dos anti-CGRP: reações no sítio de injeção; constipação (mais frequente com erenumabe — CGRP no intestino regula motilidade); hipertensão arterial (pequeno aumento com erenumabe em alguns estudos — CGRP é vasodilatador); raros: hipersensibilidade

PREVENTIVOS CLÁSSICOS (primeira linha quando anti-CGRP não está disponível ou como alternativa):

• Betabloqueadores (propranolol 40-240 mg/dia, metoprolol): primeira linha, mais evidência; mecanismo incerto (inibição de receptores β2 nos vasos cerebrais? Normalização de hiperexcitabilidade cortical?); contraindicados em asma, DPOC, bradicardia, depressão
• Topiramato (Topamax®): anticonvulsivante; 50-100 mg/dia; eficaz para enxaqueca crônica (≥15 dias/mês); TERATOGÊNICO (não usar na gravidez); efeitos: parestesias (carbonato inibe AC), confusão cognitiva, perda de peso, cálculos renais
• Amitriptilina (antidepressivo tricíclico): 10-75 mg ao deitar; eficaz especialmente em enxaqueca + tensional + insônia; sedativo (vantagem em insônia); efeitos anticolinérgicos
• Valproato de sódio (Depakote® — AbbVie): 500-1500 mg/dia; alta eficácia; ALTAMENTE TERATOGÊNICO (diminuição de QI fetal, defeitos de tubo neural) → contraindicado em mulheres em idade fértil sem anticoncepção eficaz
• Candesartana (antagonista AT1): 16 mg/dia; boa tolerabilidade; opção em pacientes com hipertensão
• Flunarizina (bloqueador de canal de Ca²⁺): muito usada no Brasil; eficaz; efeitos: sonolência, ganho de peso, parkinsonismo reversível (Classe II em parkinsonismo — evitar em > 65 anos e em risco de Parkinson)

Pontos-chave: enxaqueca, CGRP e farmacoterapia moderna

1. CGRP é o neuropeptídeo central da enxaqueca: liberado pelos neurônios trigeminais perivasculares durante a crise; eleva nos vasos meníngeos, causa vasodilatação e sensibilização neuronal; encontrado aumentado no sangue jugular durante crises. Infusão de CGRP provoca cefaleia tipo enxaqueca em pacientes com enxaqueca (não em controles saudáveis).

2. Sistema trigeminovascular: fibras Aδ e C do V1 inervam vasos meníngeos → ativação → liberação de CGRP + substância P → inflamação neurogênica + sensibilização periférica → allodinia cutânea (sinal de sensibilização central estabelecida, associado a menor resposta a triptanos).

3. Triptanos (agonistas 5-HT1B/1D): vasoconstrição meníngea (5-HT1B) + bloqueio de liberação de CGRP (5-HT1D pré-sináptico) + inibição central. CONTRAINDICADOS em DAC, AVC/AIT recente, HAS não controlada. Janela terapêutica: início da crise (fase leve, antes da allodinia).

4. Gepants (rimegepante, ubrogepante): antagonistas do receptor de CGRP orais — sem vasoconstrição; seguros em doença cardiovascular; sem risco de MOH (medication overuse headache). Rimegepante tem dupla indicação (agudo + preventivo em dias alternados).

5. Lasmiditan (ditan, 5-HT1F): sem vasoconstrição (não age em 5-HT1B); indicado em pacientes com contraindicação vascular a triptanos; sedação e tontura são efeitos adversos principais — não dirigir por 8h.

6. Anti-CGRP preventivos: erenumabe (anti-receptor), fremanezumabe, galcanezumabe, eptinezumabe (anti-ligante) — redução de ~50% nos dias de enxaqueca/mês; 30-40% respondem com ≥75% de redução; resposta já na 1ª semana (IV).

7. MOH (cefaleia por uso excessivo): triptanos ou AINEs usados > 10 dias/mês por > 3 meses → paradoxalmente pioram a enxaqueca. Gepants não parecem causar MOH nos dados clínicos.

Saiba mais: CGRP e tratamento moderno da enxaqueca · CGRP — o peptídeo da cefaleia · substância P e dor inflamatória · ciência dos neuropeptídeos

Comparativo: triptanos disponíveis — perfil clínico

*Regra geral: triptanos são mais eficazes tomados no início da crise (fase de dor leve, antes da allodinia). Combinar com naproxeno 500 mg aumenta eficácia e reduz recorrência. Limite: ≤10 dias/mês para evitar MOH.*

Erros comuns no tratamento da enxaqueca

Erro 1 — Tomar o triptano quando a dor já está grave ou com allodinia: Triptanos são mais eficazes na fase inicial da cefaleia (dor leve, antes de a pele do couro cabeludo/pescoço ficar sensível ao toque). Depois da allodinia, a sensibilização central está estabelecida e a eficácia dos triptanos cai significativamente. Tomar logo ao início da crise, não esperar piorar.

Erro 2 — Usar triptano por mais de 10 dias por mês: Uso frequente de triptanos (e AINEs) > 10 dias/mês por > 3 meses cronifica a enxaqueca (MOH — medication overuse headache), transformando enxaqueca episódica em crônica (≥15 dias/mês). O triptano paradoxalmente vira agravante. Gepants (rimegepante) parecem não causar MOH.

Erro 3 — Usar triptano como preventivo diário: Triptanos são abortivos — tomados na crise. Para pacientes com ≥4 crises/mês, o tratamento certo é um PREVENTIVO (betabloqueador, topiramato, ou anti-CGRP monoclonal), não triptano diário.

Erro 4 — Desistir dos triptanos após a primeira tentativa frustrada: A resposta aos triptanos é variável — um paciente que não responde ao sumatriptano oral pode responder bem ao rizatriptano ou eletriptano. Não concluir que 'triptanos não funcionam' sem testar dose correta, momento certo e ao menos 2 drogas diferentes.

Erro 5 — Usar triptano em paciente com doença coronariana, AVC recente ou HAS grave: A atividade em 5-HT1B causa vasoconstrição coronariana além da meníngea. Em pacientes com DAC, AVC/AIT nos últimos 24h ou HAS não controlada, preferir gepants (rimegepante, ubrogepante) ou lasmiditan que não causam vasoconstrição.

Quando procurar avaliação profissional

Pior cefaleia da vida com início súbito (thunderclap headache): cefaleia de início explosivo que atinge o pico em segundos — é sinal de alarme para hemorragia subaracnóidea, trombose de seio venoso ou outros emergências neurológicas. Ir ao pronto-socorro imediatamente, não tratar como enxaqueca.

Cefaleia com sinais neurológicos focais persistentes: déficit de força, afasia, visão dupla, ataxia ou alteração de consciência associados à cefaleia requerem avaliação neurológica de urgência — descartam enxaqueca com aura e investigam AVC ou lesão estrutural.

Enxaqueca com ≥4 crises por mês ou uso de abortivos > 10 dias/mês: indicação formal de tratamento preventivo. Um neurologista pode indicar betabloqueador, topiramato, amitriptilina ou — quando disponível — anticorpo anti-CGRP.

Enxaqueca que não responde a nenhum triptano em dose correta: considerar gepants, ditans ou diagnóstico diferencial (cefaleia em cluster, cefaleia de tensão crônica, cefaleia secundária).

Enxaqueca em gestante ou ao planejar gravidez: topiramato e valproato são altamente teratogênicos — contraindicados. O manejo preventivo na gravidez requer discussão especializada; sumatriptano tem dados de segurança razoáveis em 2T/3T mas uso cauteloso.