Tratamento da enxaqueca — sumatriptano, rizatriptano, erenumabe e rimegepante: receptores 5-HT1B/1D, CGRP e fisiopatologia da crise

Fisiopatologia da enxaqueca — sistema trigeminovascular e CGRP

ENXAQUECA — epidemiologia e definição: Segunda causa mais frequente de incapacitação neurológica no mundo (GBD 2019). Prevalência: 12-15% da população geral; predominância feminina (3:1 pós-puberdade); pico dos 25-55 anos. Critérios diagnósticos ICHD-3: ≥5 ataques de cefaleia de 4-72h com ≥2 características (unilateral, pulsátil, moderada/grave, piora com atividade física) + náusea/vômitos OU foto/fonofobia. Com aura: sintomas neurológicos reversíveis antes/durante a crise (escotoma cintilante, parestesia hemicorporal, afasia).

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA — modelo trigeminovascular:

1. Desencadeantes (triggers): privação de sono, estresse, hormônios (queda de estrogênio pré-menstrual), alimentos (vinho tinto, queijo curado, glutamato, aspartame), luz intensa, odores fortes, jejum, mudanças de pressão atmosférica

1. Ativação cortical (teoria da depressão alastrante cortical — CSD — Leão 1944): onda de despolarização neuronal que se propaga lentamente (2-3 mm/min) pelo córtex → explica a AURA (escotoma visual progressivo, parestesia que se move pelo hemicorpo); a CSD ativa o sistema trigeminovascular

1. Sistema trigeminovascular: fibras Aδ e C do nervo trigêmeo (V1 — divisão oftálmica) inervam os vasos meníngeos (artéria meníngea média, seio dural) → quando ativadas (por CSD ou diretamente) → liberam neuropeptídeos vasoativos nas terminações perivasculares:

- CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide): o mais importante; vasodilatador potente dos vasos meníngeos; também sensibiliza os neurônios (central e periférico); encontrado elevado no sangue jugular durante crise de enxaqueca; infusão de CGRP induz cefaleia similar à enxaqueca em pacientes com enxaqueca (mas não em voluntários saudáveis) - Substância P, PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating peptide)

1. Inflamação neurogênica: os neuropeptídeos causam vasodilatação + aumento da permeabilidade vascular das meninges → plasma extravasa → prostaglandinas → sensibilização das fibras C perivasculares (sensibilização periférica) → qualquer pulsação vascular agora é percebida como dor (daí a cefaleia pulsátil)

1. Transmissão central: os neurônios trigeminais de 1ª ordem fazem sinapse no núcleo trigeminocaudal (NTC — no bulbo/corno posterior C1-C2) → neurônios de 2ª ordem projetam para o tálamo → córtex somatossensorial (dor) + hipotálamo (náusea, fotofobia, fonofobia, osmofobia)

1. Sensibilização central: com crises recorrentes ou crises prolongadas → o NTC se sensibiliza → allodinia cutânea (a pele do couro cabeludo/pescoço torna-se dolorosa ao toque — sinal de sensibilização central estabelecida → nesse ponto, os triptanos são MENOS eficazes; janela terapêutica dos triptanos é ANTES da allodinia)

TRATAMENTO DA ENXAQUECA — estrutura geral:

• Tratamento agudo (abortivo): medicamentos tomados durante a crise para interrompê-la rapidamente; eficácia = ausência de dor em 2h OU dor branda sem limitação; medidas não-farmacológicas + analgésicos simples (paracetamol, AINEs) para crises leves/moderadas; triptanos ou gepants para crises moderadas-graves
• Profilático (preventivo): tomado diariamente para reduzir frequência, duração e intensidade das crises; indicado se ≥4 crises/mês, ≥8 dias com cefaleia/mês, crises muito incapacitantes/longas, uso de abortivos > 10 dias/mês (risco de cefaleia por uso excessivo — MOH: medication overuse headache), ou condições específicas (hemiplégica, basilar, aura prolongada)

Triptanos, gepants, ditans, anticorpos anti-CGRP e preventivos clássicos

TRIPTANOS — agonistas de receptores 5-HT1B/1D:

Mecanismo de ação dos triptanos:

• Agonistas seletivos dos receptores de serotonina 5-HT1B (vascular) e 5-HT1D (neural) — e fraca atividade em 5-HT1F:

- 5-HT1B nas paredes dos vasos meníngeos → vasoconstrição das artérias meníngeas dilatadas → reduz o componente vascular da dor - 5-HT1D nos neurônios trigeminais perivasculares → inibição pré-sináptica da liberação de CGRP, substância P e outros neuropeptídeos → bloqueio da inflamação neurogênica - 5-HT1D no núcleo trigeminal → inibição da transmissão central (efeito central secundário)

• Resultado: triplo mecanismo → vasoconstrição + bloqueio de inflamação neurogênica + inibição central

Vasoconstrição — importância clínica e contraindicações:

• A atividade em 5-HT1B causa vasoconstrição NÃO APENAS meníngea, mas também coronariana e cerebral → CONTRAINDICADOS em: doença arterial coronariana (DAC), AVC/AIT nos últimos 24h, hipertensão arterial não controlada, hemiplégica ou basilar (contraindicação relativa), síndrome de Raynaud grave
• Não usar triptanos + alcaloides do ergot (ergotamina/di-hidroergotamina) simultaneamente (vasoespasmo)

Principais triptanos disponíveis (ordem de lipofilia/início de ação/duração):

SUMATRIPTANO (Imigran® — GSK; Sumax® — Libbs; genérico): o pioneiro e mais estudado; início de ação 30-60 min VO; disponível em SC (6 mg — início em 10-15 min, mais eficaz para crises muito intensas, usado em cluster headache), nasal, supositório; 50 mg e 100 mg VO; biodisponibilidade oral baixa (14%) → dose oral mais alta necessária; meia-vida 2h

RIZATRIPTANO (Maxalt® — MSD; genérico): oral 10 mg; biodisponibilidade oral ~45%; início rápido 30-45 min; mais eficaz que sumatriptano oral em alguns estudos de comparação; disponível em comprimido bucodispersível (wafer — dissolve na boca sem água; conveniente); evitar se uso de propranolol (propranolol inibe MAO-A → aumenta nível de rizatriptano; reduzir dose para 5 mg)

ELETRIPTANO (Relpax® — Pfizer): 40 mg VO; maior potência e lipofilia; início 30 min; duração ligeiramente maior; menor taxa de recorrência; metabolizado por CYP3A4 — cuidado com cetoconazol/claritromicina

ZOLMITRIPTANO (Zomig® — AstraZeneca): 2.5-5 mg VO; disponível nasal; penetra BHE melhor; pode ter componente central maior

USO CORRETO DOS TRIPTANOS:

• Tomar NO INÍCIO da crise (fase de cefaleia leve/moderada — ANTES da allodinia)
• Combinação com AINE (naproxeno 500 mg, ibuprofeno 400 mg) aumenta eficácia e reduz recorrência
• Se a 1ª dose não funcionar dentro de 2h → uma 2ª dose pode ser tomada; NUNCA tomar a 2ª dose se a 1ª não aliviou nada (provavelmente não é enxaqueca ou erro de diagnóstico)
• Limite: 2 doses em 24h; ≤ 10 dias/mês → acima = risco de MOH (cefaleia por uso excessivo — o tripano se torna paradoxalmente agravante de cefaleia)

LASMIDITAN (Reyvow® — Eli Lilly): ditan — 5-HT1F agonista:

• Agonista SELETIVO do 5-HT1F (sem 5-HT1B — sem vasoconstrição coronariana) → pode ser usado em pacientes com DAC ou com contraindicação vascular a triptanos
• 100-200 mg VO; eficácia similar aos triptanos em alguns parâmetros
• Altamente lipossolúvel → grande penetração no SNC → efeito adverso PRINCIPAL: sedação e tontura (20-40% — não dirigir por 8h após a dose); DESVANTAGEM vs triptanos

GEPANTS — antagonistas de receptor CGRP orais:

RIMEGEPANTE (Nurtec® ODT — Pfizer/Biohaven):

• Antagonista do receptor de CGRP (CGRP-R) — bloqueia a ligação do CGRP ao receptor sem causar vasoconstrição (o CGRP em si não causa vasoconstrição; é o triptano — a vasoconstrição vem do 5-HT1B, não do bloqueio de CGRP)
• DUPLA INDICAÇÃO: (1) tratamento AGUDO de crise (75 mg ODT — dissolve sob a língua; início 1-2h) e (2) profilaxia quando tomado em dias alternados (75 mg em dias alternados — única molécula aprovada para agudo E profilaxia)
• Sem vasoconstrição → pode ser usado em pacientes com DAC, AVC recente, hipertensão não-controlada onde triptanos são contraindicados
• SEM risco de MOH (medication overuse headache) nos dados clínicos (ao contrário de triptanos e AINEs)
• Efeitos adversos: náusea, hipersensibilidade (cutânea — atenção em histórico de alergia grave)

UBROGEPANTE (Ubrelvy® — AbbVie): gepant oral 50-100 mg para crise aguda; sem indicação preventiva; similar ao rimegepante

ANTICORPOS ANTI-CGRP — preventivos de alta eficácia:

ERENUMABE (Aimovig® — Novartis/Amgen): anti-receptor de CGRP (CGRP-R) — único entre os mAbs que bloqueia o receptor (não o ligante); 70 mg ou 140 mg SC uma vez ao mês; seringa/autoaplicador

FREMANEZUMABE (Ajovy® — Teva): anti-CGRP ligante; 225 mg SC mensal OU 675 mg SC trimestral

GALCANEZUMABE (Emgality® — Eli Lilly): anti-CGRP ligante; 120 mg SC mensalmente (com dose de ataque de 240 mg); também aprovado para cluster headache (episódico)

EPTINEZUMABE (Vyepti® — Lundbeck/H. Lundbeck): IV trimestral (100 ou 300 mg); início de ação mais rápido (IV)

Eficácia dos anti-CGRP: redução de ~50% nos dias de enxaqueca/mês vs ~20-30% com preventivos clássicos; 30-40% de pacientes respondem com redução ≥ 75%; resposta já na 1ª semana em IV; respondedores a um anti-CGRP que não respondem podem responder a outro

Efeitos adversos dos anti-CGRP: reações no sítio de injeção; constipação (mais frequente com erenumabe — CGRP no intestino regula motilidade); hipertensão arterial (pequeno aumento com erenumabe em alguns estudos — CGRP é vasodilatador); raros: hipersensibilidade

PREVENTIVOS CLÁSSICOS (primeira linha quando anti-CGRP não está disponível ou como alternativa):

• Betabloqueadores (propranolol 40-240 mg/dia, metoprolol): primeira linha, mais evidência; mecanismo incerto (inibição de receptores β2 nos vasos cerebrais? Normalização de hiperexcitabilidade cortical?); contraindicados em asma, DPOC, bradicardia, depressão
• Topiramato (Topamax®): anticonvulsivante; 50-100 mg/dia; eficaz para enxaqueca crônica (≥15 dias/mês); TERATOGÊNICO (não usar na gravidez); efeitos: parestesias (carbonato inibe AC), confusão cognitiva, perda de peso, cálculos renais
• Amitriptilina (antidepressivo tricíclico): 10-75 mg ao deitar; eficaz especialmente em enxaqueca + tensional + insônia; sedativo (vantagem em insônia); efeitos anticolinérgicos
• Valproato de sódio (Depakote® — AbbVie): 500-1500 mg/dia; alta eficácia; ALTAMENTE TERATOGÊNICO (diminuição de QI fetal, defeitos de tubo neural) → contraindicado em mulheres em idade fértil sem anticoncepção eficaz
• Candesartana (antagonista AT1): 16 mg/dia; boa tolerabilidade; opção em pacientes com hipertensão
• Flunarizina (bloqueador de canal de Ca²⁺): muito usada no Brasil; eficaz; efeitos: sonolência, ganho de peso, parkinsonismo reversível (Classe II em parkinsonismo — evitar em > 65 anos e em risco de Parkinson)

Perguntas frequentes sobre enxaqueca e seu tratamento