CGRP (Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina): o Mediador Central da Enxaqueca e Novos Tratamentos

CGRP: Estrutura, Gene CALCA e Isoformas

O Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina (CGRP) é um neuropeptídeo de 37 aminoácidos descoberto em 1982 por Rosenfeld e colaboradores como produto do splicing alternativo do gene *CALCA* no cromossomo 11p15.2. A história da descoberta foi pioneira em biologia molecular: a mesma sequência de DNA (gene CALCA) gera calcitonina em células tireóides (por processamento constitutivo) e α-CGRP em neurônios (por splicing alternativo incluindo o exon 4 em vez do exon 5).

Existe também β-CGRP (codificado pelo gene *CALCB*, 94% idêntico a α-CGRP), com distribuição mais restrita ao intestino e sistema nervoso entérico. O α-CGRP é a isoforma dominante no SNC e SNP — especialmente em neurônios sensoriais do gânglio trigeminal, gânglio dorsal e fibras C e Aδ periféricas.

O CGRP é um membro da família de peptídeos que inclui calcitonina, adrenomedulina, amilina e intermedina — todos compartilham estrutura em anel N-terminal (ponte dissulfeto entre Cys¹-Cys⁷) e α-hélice C-terminal. O receptor de CGRP é um complexo heterodimérico composto por: CLR (Calcitonin-Like Receptor, gene CALCRL) + RAMP1 (Receptor Activity-Modifying Protein 1) — o RAMP1 é essencial para a seletividade pelo CGRP e é o alvo dos gepants e anticorpos anti-receptor.

Concentração circulante normal: 5-20 pg/mL em repouso; durante crise de enxaqueca, os níveis no sangue jugular aumentam 2-3x, e o bloqueio desse aumento por sumatriptana confirmou o envolvimento causal do CGRP.

CGRP na Enxaqueca: o Sistema Trigeminovascular

O CGRP é o mediador central da fisiopatologia da enxaqueca moderna. O modelo trigeminovascular de migranea (Moskowitz, 1984) propõe que a crise é iniciada por ativação do gânglio trigeminal → liberação de CGRP (e outros peptídeos vasoativos: SP, PACAP) nos vasos das meninges e duramáter → vasodilatação + inflamação neurogênica + sensibilização central.

Evidência de causalidade:

1. Níveis de CGRP no sangue jugular aumentam durante a crise espontânea e normalizam com sumatriptana
2. Infusão IV de CGRP exógeno provoca cefaleia em 57-75% dos migrânicos (vs ~15% em controles) com latência de 15-120 minutos
3. Bloqueio de CGRP ou seu receptor previne crises em 50% dos pacientes resistentes aos tratamentos anteriores
4. Os triptanos (sumatriptana, rizatriptana) funcionam parcialmente via inibição da liberação de CGRP no gânglio trigeminal

O papel do CGRP não é apenas vascular — também sensibiliza neurônios de 2ª ordem no tronco encefálico (núcleo caudal do trigêmio), contribuindo para a alodinia cutânea (toque leve produz dor) característica das crises graves. Anticorpos anti-CGRP reduzem a alodinia — outro mecanismo de ação além da vasodilatação.

Anticorpos Monoclonais Anti-CGRP e Anti-CGRPR: Revolução Terapêutica

A aprovação dos primeiros anticorpos monoclonais anti-CGRP em 2018 representou a maior revolução no tratamento preventivo da enxaqueca em décadas — os primeiros medicamentos desenvolvidos especificamente para enxaqueca (ao contrário dos tratamentos adaptados de outras indicações, como propranolol, topiramato e amitriptilina).

Anticorpos aprovados (todos mensais ou trimestrais, subcutâneos):

1. Erenumab (Aimovig™, Amgen/Novartis): Antagonista do receptor de CGRP (anti-CLR/RAMP1). Primeiro aprovado (FDA/EMA, maio 2018). 70 ou 140 mg SC mensal. Redução de dias de enxaqueca: -3,2 dias/mês vs -1,8 placebo (Fase III). Resposta ≥50%: ~43% dos pacientes.

1. Fremanezumab (Ajovy™, Teva): Anticorpo anti-CGRP (liga ao peptídeo, não ao receptor). 225 mg mensais ou 675 mg trimestrais. Eficácia similar ao erenumab. Aprovado setembro 2018.

1. Galcanezumab (Emgality™, Lilly): Anti-CGRP (peptídeo). 120 mg mensais (após dose de carga de 240 mg). Também aprovado para cefaleia em salvas (cluster headache) — único da classe nessa indicação.

1. Eptinezumab (Vyepti™, Lundbeck/Alder): Anti-CGRP (peptídeo), administração IV trimestral — único da classe IV. Onset mais rápido (efeito no 1º dia pós-infusão).

Meta-análise de 2021 (Xu et al., *JAMA Neurology*) de 28 RCTs com 13.000+ pacientes confirma: todos os anticorpos anti-CGRP reduzem dias mensais de enxaqueca em 1,5-3,5 dias a mais que placebo, com perfil de segurança favorável (constipação é o efeito adverso mais comum).

Gepants: Antagonistas Orais do Receptor de CGRP

Paralelo ao desenvolvimento dos anticorpos, os gepants (small molecule antagonists do receptor CLR/RAMP1) foram desenvolvidos como tratamento agudo (abortivo) e preventivo oral da enxaqueca, preenchendo a lacuna deixada pelos triptanos (contraindicados em doença cardiovascular, frequente em migrânicos).

Gepants aprovados:

1. Ubrogepant (Ubrelvy™, AbbVie): FDA aprovado dezembro 2019 para tratamento agudo. 50 ou 100 mg VO. Livramento de dor em 2h: 19,2% (100 mg) vs 11,8% placebo (estudo ACHIEVE I). Pode ser usado na fase de aura. Sem efeito vasoconstritor — seguro em doença coronariana.

1. Rimegepant (Nurtec ODT™, Pfizer/BioHaven): FDA aprovado fevereiro 2020 para agudo; estendido em maio 2021 para preventivo (75 mg em dias alternados — único gepant aprovado para preventivo). Dupla indicação única (agudo + preventivo). Disponível em comprimido oral dispersível (ODT) de dissolução rápida.

1. Atogepant (Qulipta™, AbbVie): FDA aprovado setembro 2021 exclusivamente para prevenção. 10, 30 ou 60 mg diários VO. Primeira molécula oral desenvolvida especificamente para prevenção de enxaqueca (não indicação aguda).

A vantagem dos gepants sobre os triptanos é o mecanismo sem vasoconstrição, tornando-os seguros em pacientes com fatores de risco cardiovascular. A desvantagem é eficácia aguda menor que os triptanos em populações não selecionadas.

CGRP além da Enxaqueca: Vasodilatação, Osso e COVID-19

Embora a enxaqueca seja o foco clínico dominante do CGRP, o peptídeo tem ações fisiológicas importantes em múltiplos sistemas:

Vasodilatação periférica: O CGRP é o vasodilatador periférico endógeno mais potente — dilatação coronariana, cutânea (responsável pelo rubor termorregulatório), pulmonar e renal. Em insuficiência cardíaca, os níveis de CGRP aumentam compensatoriamente como mecanismo de redução da pós-carga. Infusão de CGRP IV foi investigada em IC aguda por seus efeitos hemodinâmicos.

Homeostase óssea: O CGRP é co-liberado por nervos periósticos em tecido ósseo e exerce efeitos anabólicos: estimula osteoblastos (via receptor CLR/RAMP1 em osteoblastos) e inibe osteoclastos. Estudos mostram que nervos sensoriais periósticos ricos em CGRP são importantes para a regeneração óssea — e que a desnervação (ex: neuropatia diabética) prejudica a remodelação óssea.

Cicatrização e inflamação: O CGRP em fibras sensoriais perivasculares exerce efeito duplo — inicialmente pró-inflamatório (vasodilatação, aumento de permeabilidade) mas depois anti-inflamatório (inibe proliferação de macrófagos, reduz TNF-α em fases tardias).

COVID-19: A síndrome pós-COVID com cefaleia persistente pode envolver disregulação do eixo CGRP — estudos observacionais encontraram CGRP elevado em pacientes com "long COVID" e cefaleia, e casos de sucesso com rimegepant em cefaleias pós-COVID foram reportados.

Para informações sobre peptídeos com amplas ações em sistemas de dor e tecido nervoso, explore o BPC-157 com dados em modelos pré-clínicos de neuroproteção e cicatrização.

Pontos-Chave sobre CGRP e Tratamentos da Enxaqueca

• CGRP (37 aminoácidos, gene CALCA) é o vasodilatador periférico endógeno mais potente e o mediador central das crises de enxaqueca — seu bloqueio é a intervenção preventiva mais eficaz desenvolvida especificamente para a doença.

• Quatro anticorpos monoclonais aprovados (erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab) diferem em alvo (peptídeo vs. receptor) e via (SC mensal/trimestral vs. IV trimestral), com eficácia similar (~43% de resposta ≥50% de redução de dias).

• Os gepants (ubrogepant, rimegepant, atogepant) são moléculas pequenas orais — a grande vantagem sobre triptanos é a ausência de vasoconstricção, tornando-os seguros em doença cardiovascular.

• Rimegepant tem dupla indicação única: tanto tratamento agudo quanto preventivo (75 mg em dias alternados) — o único gepant aprovado para prevenção além do tratamento agudo.

• CGRP tem funções além da enxaqueca: homeostase óssea (estimula osteoblastos), cicatrização, termorregulação cutânea e compensação hemodinâmica em insuficiência cardíaca.

• Para outros neuropeptídeos relacionados à dor e inflamação, leia Substância P (TAC1/NK1R) e Bradicinina.

• Veja o contexto científico amplo no Hub de Ciência e Conceitos de Peptídeos e o artigo de cefaleia e CGRP para foco clínico.

Tabela Comparativa: Anticorpos Anti-CGRP vs. Gepants

| Classe | Fármaco | Via | Intervalo | Uso | Vantagem Principal | |---|---|---|---|---|---| | Anticorpo (anti-receptor) | Erenumab (Aimovig) | SC | Mensal | Preventivo | Primeiro aprovado; age no receptor CLR/RAMP1 | | Anticorpo (anti-peptídeo) | Fremanezumab (Ajovy) | SC | Mensal ou trimestral | Preventivo | Flexibilidade de dosagem | | Anticorpo (anti-peptídeo) | Galcanezumab (Emgality) | SC | Mensal | Preventivo | Único aprovado também para cefaleia em salvas | | Anticorpo (anti-peptídeo) | Eptinezumab (Vyepti) | IV | Trimestral | Preventivo | Onset mais rápido (efeito no 1º dia) | | Gepant oral | Ubrogepant (Ubrelvy) | VO | Sob demanda | Agudo | Seguro em doença cardiovascular | | Gepant oral | Rimegepant (Nurtec ODT) | VO | Sob demanda / dias alternados | Agudo + Preventivo | Dupla indicação; ODT de dissolução rápida | | Gepant oral | Atogepant (Qulipta) | VO | Diário | Preventivo | Primeira molécula oral desenvolvida só para prevenção |

Todos os anticorpos exigem prescrição e têm cobertura variável por planos de saúde. Os gepants ainda não têm aprovação no Brasil (dados de 2026).

Erros Comuns sobre CGRP e Tratamentos de Enxaqueca

1. Esperar que anticorpos anti-CGRP funcionem como tratamento agudo: esses anticorpos são preventivos — reduzem a frequência de crises ao longo de meses, mas não interrompem uma crise em andamento. Para tratamento agudo, o ubrogepant ou rimegepant são as opções da classe com essa indicação.

1. Trocar triptanos por gepants em todos os pacientes: triptanos (sumatriptana, zolmitriptana) ainda são o padrão de tratamento agudo para quem não tem contraindicações cardiovasculares — os gepants são equivalentes em eficácia aguda e superiores em segurança cardiovascular, mas com custo maior.

1. Confundir anticorpos anti-CGRP com corticosteroides ou opioides: esses anticorpos não têm ação anti-inflamatória generalizada — são altamente seletivos para o eixo CGRP. Não causam imunossupressão.

1. Abandonar o tratamento preventivo nas primeiras 4-6 semanas: a resposta máxima aos anticorpos anti-CGRP pode levar 3-6 meses para se estabelecer. Avaliação prematura pode levar a abandono antes do benefício real.

1. Assumir que gepants são hepatotóxicos: os gepants de primeira geração (olcegepant, telcagepant) foram abandonados por hepatotoxicidade. Os gepants aprovados (ubrogepant, rimegepant, atogepant) são estruturalmente diferentes e não têm esse sinal de segurança.

Quando Buscar Avaliação Neurológica para Enxaqueca

Procure avaliação com neurologista especializado em cefaleia se:

• Você tem 4 ou mais dias de enxaqueca por mês: esse é o limiar para considerar tratamento preventivo — abaixo disso, o tratamento agudo isolado é geralmente suficiente.

• Seus triptanos deixaram de funcionar ou são contraindicados (doença cardiovascular, uso frequente causando cefaleia por abuso de medicamento): os gepants são a alternativa sem vasoconstricção.

• Você apresenta sinais de alerta (red flags) com sua cefaleia: início abrupto tipo 'trovão', rigidez de nuca, febre, déficits neurológicos focais, piora progressiva — esses sinais requerem avaliação de emergência para exclusão de causas secundárias antes de qualquer tratamento de enxaqueca.

• Você usa analgésicos ou triptanos mais de 10-15 dias por mês: isso caracteriza cefaleia por abuso de medicamento — condição que piora o quadro e requer manejo especializado para retirada gradual.