O Que É CGRP
CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) foi descoberto em 1982 por Rosenfeld e colaboradores ao observar splicing alternativo do gene da calcitonina (CALCA) — o mesmo gene gera calcitonina nas células C da tireoide e CGRP em neurônios sensoriais. É um dos peptídeos vasoativos mais potentes do corpo humano.
Estrutura e isoformas
- α-CGRP (CGRP-I): 37 aa, codificado pelo gene CALCA (cromossomo 11p15.2) por splicing alternativo — isoforma principal no sistema nervoso e vasos
- β-CGRP (CGRP-II): 37 aa, codificado pelo gene CALCB (cromossomo 11p15.2 próximo) — difere em 3 aa; menos estudado
- Estrutura: N-terminal anel de cisteína (Cys1-Cys7), helicoidal no meio, C-terminal funcional (Phe37)
Receptor de CGRP Complexa oligomérica de 3 proteínas:
- CLR (Calcitonin-Like Receptor): subunidade GPCR tipo B
- RAMP1 (Receptor Activity-Modifying Protein 1): protein transmembrana que confere especificidade ao CGRP
- RCP (Receptor Component Protein): intracelular, necessária para sinalização
- CLR+RAMP1 = receptor CGRP; CLR+RAMP2 = receptor AM1 (adrenomedulina)
Expressão de CGRP
- Neurônios sensoriais periféricos (DRG, gânglio trigeminal) — co-localizado com SP em fibras C
- Neurônio sensorial perivascular — terminações nos vasos meníngeos
- Coração (neurônios simpáticos): vasodilatação coronariana
- Intestino (SNC entérico)
- Músculos: junção neuromuscular — neuromodulador
CGRP e Enxaqueca: Fisiopatologia
CGRP como mediador central da enxaqueca A relação CGRP-enxaqueca é uma das mais bem estabelecidas em neurologia:
*Evidência 1 — CGRP elevado durante crises:*
- Plasma de veia jugular: CGRP ↑↑ durante crises de enxaqueca vs. intervalo
- Normaliza após resolução espontânea ou após triptano
*Evidência 2 — CGRP IV induz crise em enxaquecosos:*
- Infusão de CGRP exógeno → cefaleias em pacientes com enxaqueca
- Não causa cefaleia em controles saudáveis da mesma intensidade
- CGRP provoca crise por ativar receptores na meninge e circulação trigeminal
A via trigemenovascular Mecanismo proposto:
- Ativação de neurônios do gânglio trigeminal (por spreading cortical depression ou outros gatilhos)
- Liberação de CGRP + SP nas terminações trigemenovasculares nas meninges
- CGRP → CLR/RAMP1 em vasos meníngeos → vasodilatação + inflamação neurogênica
- Sinalização sensorial ascendente: trigêmeo → tronco cerebral (núcleo caudal) → tálamo → córtex → dor pulsátil
- CGRP no SNC: facilita transmissão de dor em núcleo caudal trigeminal
CGRP no núcleo caudal trigeminal Além do efeito vascular periférico:
- CGRP expresso centralmente no núcleo caudal
- Modula transmissão central de dor (sensitização central)
- Anticorpos que penetram no SNC vs. anticorpos periféricos — diferença terapêutica?
CGRP e fotofobia/fonofobia
- CLR/RAMP1 no núcleo trigeminal e área pré-tálamo
- CGRP pode mediar hipersensibilidade sensorial durante crises
Tratamentos anti-CGRP Aprovados
Gepantes: pequenas moléculas antagonistas de receptor CGRP (CLR/RAMP1) Tratamento agudo e preventivo:
- Ubrogepant (Ubrelvy, AbbVie): aprovado FDA 2019 para crise aguda
- Rimegepant (Nurtec ODT, Pfizer/BMS): aprovado FDA 2020 para agudo + 2021 para prevenção
- Atogepant (Qulipta, AbbVie): aprovado FDA 2021 para prevenção episódica; 2023 extensão para crônica
- Zavegepant (Zavzpret, Pfizer): spray nasal, aprovado 2023 para agudo
- Vantagem sobre triptanos: sem vasoconstrição — usáveis em pacientes com risco cardiovascular
Anticorpos monoclonais anti-CGRP ou anti-receptor CGRP Prevenção de enxaqueca episódica e crônica:
- Erenumab (Aimovig, Amgen/Novartis): bloqueio do receptor CLR/RAMP1; 70 mg ou 140 mg SC 1×/mês — FDA 2018
- Fremanezumab (Ajovy, Teva): anti-ligante CGRP; 225 mg SC 1×/mês ou 675 mg 1×/trimestre — FDA 2018
- Galcanezumab (Emgality, Lilly): anti-ligante CGRP; 120 mg SC 1×/mês — FDA 2018; também para cefaleia em salvas
- Eptinezumab (Vyepti, Lundbeck/AstraZeneca): anti-CGRP IV 1×/trimestre — FDA 2020
Eficácia (dados agrupados de Fase III)
- Redução de dias de enxaqueca/mês vs. placebo: ~2-3 dias/mês
- Resposta de ≥50% redução: 40-60% dos pacientes (vs. 20-30% placebo)
- Enxaqueca crônica: maior benefício absoluto
- Onset: galcanezumab e fremanezumab mostram resposta desde a 1ª semana em alguns estudos
Segurança
- Perfil favorável: sem toxicidade cardiovascular significativa em estudos
- Constipação (gepantes): mais relatada vs. anticorpos
- CGRP tem funções vasodilatadoras coronarianas protetoras — bloqueio crônico: monitorar em muito alto risco CV
CGRP além da Enxaqueca: Funções Fisiológicas
CGRP e sistema cardiovascular
- CGRP é um dos vasodilatadores endógenos mais potentes (EC50 picomolar em vasos)
- ↑FC e ↑débito cardíaco (receptor CLR/RAMP1 no coração)
- CGRP coronariano: proteção isquêmica miocárdica (pré-condicionamento)
- Hipertensão pulmonar: CGRP reduzido — CGRP exógeno vasodilatador pulmonar em pesquisa
CGRP e dor não-enxaqueca
- Fibromialgia: CGRP elevado no plasma (junto com SP)
- Artrite: CGRP no fluido sinovial, correlaciona com inflamação
- Dor dentária (pulpite): CGRP liberado pelo nervo alveolar inferior — mediador da dor dentária
- Dor pós-cirúrgica: CGRP mediador relevante
CGRP e cicatrização de feridas
- Receptores CLR/RAMP1 em queratinócitos e fibroblastos
- CGRP → ↑proliferação de queratinócitos → reepitelização
- ↑angiogênese local (via VEGF)
- Potencial: CGRP tópico para cicatrização (pesquisa pré-clínica)
CGRP e osso
- CLR/RAMP1 em osteoblastos e osteoclastos
- CGRP → ↑formação óssea (osteoblastos) + ↓reabsorção (osteoclastos)
- Pós-menopausa: CGRP reduzido — pode contribuir à osteoporose?
- Potencial: CGRP análogos para osteoporose (fase básica)
CGRP e sistema imune
- CLR/RAMP1 em macrófagos, células dendríticas, células T
- CGRP anti-inflamatório: ↓TNF-α, IL-12 em macrófagos; ↑IL-10
- Efeito imunossupressor local: CGRP na pele suprime resposta inflamatória cutânea
Fármacos Anti-CGRP vs. Triptanos — Comparativo Clínico
Antes dos anti-CGRP, triptanos eram o único tratamento específico para enxaqueca aguda. O comparativo ajuda a decidir quando cada classe é mais indicada:
| Parâmetro | Triptanos | Gepantes | mAbs Anti-CGRP | |---|---|---|---| | Uso | Agudo (crise) | Agudo + Preventivo | Preventivo | | Via | Oral, SC, nasal | Oral, nasal | SC (mensal/trimestral) ou IV | | Mecanismo | Agonismo 5-HT1B/1D → vasoconstrição | Bloqueio CLR/RAMP1 | Bloqueio CGRP ou receptor CGRP | | Vasoconstrição | Sim (contraindicado em DCV, AVE) | Não | Não | | Rebound cefaleia | Risco em uso > 10 dias/mês | Menor (rimegepant: dados favoráveis) | Não aplicável (preventivo) | | Onset de ação | 30-90 min | 60-120 min | Prevenção: semanas a meses | | Eficácia preventiva | Não | Rimegepant/atogepant: sim | Alta (≥50% resposta em 40-60%) | | Custo | Baixo (genéricos) | Alto | Alto (biológicos) | | Disponibilidade BR | Sim (sumatriptana, zolmitriptana) | Não aprovados ANVISA ainda | Erenumab (Aimovig) registrado |
Quando priorizar anticorpos anti-CGRP? Pacientes com: (1) enxaqueca refratária a ≥2 preventivos (amitriptilina, propranolol, valproato, topiramato); (2) contraindicações a preventivos tradicionais; (3) enxaqueca crônica (≥15 dias/mês); (4) risco cardiovascular que contraindica triptanos; (5) histórico de abuso de analgésicos.
Pontos-Chave sobre CGRP
- Splicing alternativo do gene CALCA: mesmo gene gera calcitonina (células C da tireoide) e α-CGRP (neurônios sensoriais) — descoberta que abriu a era dos neuropeptídeos vasoativos (Rosenfeld, Nature 1983)
- Receptor trimérico: CLR + RAMP1 + RCP — a especificidade por CGRP vs. adrenomedulina é determinada pelo RAMP (RAMP1 = CGRP; RAMP2 = adrenomedulina)
- Prova causal na enxaqueca: infusão IV de CGRP provoca crises em enxaquecosos (não em saudáveis); anticorpos bloqueadores do CGRP previnem crises — relação causal mais bem documentada que em qualquer outro neuropeptídeo na cefaleia
- 4 anticorpos aprovados FDA: erenumab (anti-receptor), fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab (anti-ligante) — com mecanismos distintos mas eficácia comparável (~2-3 dias de enxaqueca/mês a menos)
- Vasodilatador protetor: CGRP dilata coronárias, vasos pulmonares e periféricos — bloqueio crônico a longo prazo: dados de segurança cardiovascular em acompanhamento
- Funções além da enxaqueca: cicatrização (queratinócitos/fibroblastos), osso (osteoblastos), imunidade (anti-inflamatório local), dor dentária, fibromialgia
- *Conteúdo educacional — não constitui recomendação clínica. Consulte neurologista para manejo de enxaqueca.*
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Erros Comuns sobre CGRP
Erro 1: 'Triptanos bloqueiam CGRP' Triptanos são agonistas dos receptores 5-HT1B e 5-HT1D — não bloqueiam CGRP diretamente. Eles reduzem a liberação de CGRP indiretamente (via pré-sinapses serotonérgicas nos neurônios trigeminais). Gepantes e anticorpos anti-CGRP são os fármacos que bloqueiam especificamente CGRP ou seu receptor.
Erro 2: 'Anticorpos anti-CGRP são usados para crises agudas' Anticorpos monoclonais (erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab) são apenas preventivos — injetados mensalmente/trimestralmente para reduzir a frequência de crises. Para crise aguda em curso, os fármacos indicados são gepantes (rimegepant, ubrogepant), triptanos ou ergotaminas.
Erro 3: 'Bloqueio de CGRP é completamente seguro por não ter vasoconstrição' Gepantes não causam vasoconstrição (vantagem sobre triptanos em pacientes cardiovasculares). Mas CGRP tem função vasodilatadora fisiológica protetora em coronárias e circulação pulmonar. O bloqueio crônico (mAbs mensais/anos) tem acompanhamento de segurança cardiovascular em andamento — perfil até agora favorável, mas dados de muito longo prazo (> 5 anos) ainda limitados.
Erro 4: 'Se um anti-CGRP não funcionar, nenhum vai funcionar' Erenumab (anti-receptor) e fremanezumab/galcanezumab (anti-ligante) têm mecanismos ligeiramente diferentes. Pacientes que não respondem a um podem responder a outro. Estudos de troca de anti-CGRP (switch) mostram benefício adicional em ~40-50% dos não respondedores ao primeiro agente.
Erro 5: 'CGRP elevado confirma diagnóstico de enxaqueca' CGRP pode estar elevado em outras condições de dor (fibromialgia, artrite, dor neuropática). Não é um biomarcador específico de enxaqueca. O diagnóstico de enxaqueca é clínico (critérios ICHD-3). CGRP é útil em pesquisa e como marcador de atividade, não para diagnóstico.
Quando Procurar Avaliação Profissional
Enxaqueca episódica com ≥4 dias/mês de cefaleia Neurologista pode indicar tratamento preventivo específico. Anti-CGRP (anticorpos ou atogepant/rimegepant) é indicado quando preventivos clássicos (propranolol, amitriptilina, topiramato, valproato) falharam ou são contraindicados. Critério geral: ≥4 dias de enxaqueca/mês com impacto funcional ou falha de ≥2 preventivos.
Enxaqueca crônica (≥15 dias/mês, ≥8 dias com características de enxaqueca) Enxaqueca crônica é indicação de preventivo obrigatório. Anticorpos anti-CGRP têm indicação aprovada para enxaqueca crônica e são particularmente eficazes nesse grupo. Neurologista especializado em cefaleia é o mais indicado para manejo.
Enxaqueca com aura frequente ou sintomas neurológicos atípicos Aura prolongada, aura motora (hemiplégica), sintomas de tronco cerebral — neurologista para excluir diagnósticos secundários (AIT, malformação vascular, trombose venosa cerebral) antes de iniciar qualquer preventivo.
Antes de iniciar gepantes ou anticorpos anti-CGRP Consulta com neurologista para avaliar: histórico de AVC/DCV (triptanos contraindicados, gepantes preferidos), função renal (dose de gepantes), gravidez/amamentação (anti-CGRP não avaliados adequadamente), e custo/cobertura pelo plano de saúde (biológicos têm custo elevado).
Tabela: perfil dos 4 anticorpos monoclonais anti-CGRP aprovados pelo FDA
| mAb | Alvo | Via/Frequência | Nome comercial | Ano FDA | Indicações aprovadas | |---|---|---|---|---|---| | Erenumab | Receptor CGRP (CLR/RAMP1) | SC 70 ou 140 mg / mês | Aimovig (Amgen/Novartis) | 2018 | Enxaqueca episódica e crônica (adultos) | | Fremanezumab | Ligante CGRP (α e β) | SC 225 mg/mês ou 675 mg/trim. | Ajovy (Teva) | 2018 | Enxaqueca episódica e crônica | | Galcanezumab | Ligante CGRP (α e β) | SC 120 mg/mês | Emgality (Lilly) | 2018 | Enxaqueca episódica e crônica + cefaleia em salvas episódica | | Eptinezumab | Ligante CGRP (α e β) | IV 100 ou 300 mg / trimestral | Vyepti (Lundbeck) | 2020 | Enxaqueca episódica e crônica |
Diferença fundamental: anti-receptor vs anti-ligante Erenumab é o único que bloqueia o receptor CLR/RAMP1 — os outros três bloqueiam o próprio ligante CGRP. Em termos práticos, a eficácia dos quatro é comparável nos ensaios Fase III (~2-3 dias de enxaqueca/mês a menos vs placebo). A relevância clínica dessa distinção surge quando um paciente não responde a um agente: troca de anti-ligante para anti-receptor (ou vice-versa) pode resultar em resposta adicional em 40-50% dos não respondedores ao primeiro agente.
Onset de resposta e duração Galcanezumab e fremanezumab mostraram resposta desde a primeira semana em alguns estudos. Eptinezumab IV (infusão trimestral) tem onset rápido por via parenteral direta. Erenumab tem onset mais gradual, com resposta plena em 3-6 meses. Todos os quatro são de longa duração (mensal ou trimestral) pela meia-vida longa de anticorpos IgG (~21 dias).
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CGRP e diferenças de sexo: por que mulheres têm 3× mais enxaqueca
Enxaqueca afeta aproximadamente 17-18% das mulheres adultas em comparação com 6% dos homens — uma das diferenças de prevalência por sexo mais marcantes em neurologia. Essa disparidade não é aleatória: há mecanismos biológicos bem documentados envolvendo CGRP e estrogênio.
O eixo estrogênio-CGRP: Estrogênio (17β-estradiol) upregula a expressão de CGRP em neurônios trigeminais e aumenta a sensibilidade do receptor CLR/RAMP1 no endotélio meníngeo. Em termos práticos: níveis mais altos de estrogênio tornam o sistema trigemenovascular mais responsivo ao CGRP — o limiar para ativação é mais baixo. Quedas de estrogênio (fase lútea tardia do ciclo menstrual, período pós-parto, pós-menopausa) desencadeiam enxaqueca em mulheres suscetíveis ao elevar os níveis de CGRP plasmático.
Enxaqueca menstrual: Enxaqueca que ocorre exclusivamente ou predominantemente nos 2 dias antes e 3 dias após o início da menstruação (critérios ICHD-3) é fortemente mediada pela queda de estrogênio. Nesse contexto, CGRP plasmático aumenta no período perimenstrual. Anticorpos anti-CGRP mostraram eficácia específica na redução de dias de enxaqueca menstrual em análises de subgrupo dos ensaios Fase III.
Diferenças na resposta ao tratamento: Estudos de subgrupo dos ensaios de erenumab, fremanezumab e galcanezumab mostram eficácia similar em homens e mulheres. A fisiopatologia hormonal-CGRP explica a diferença de prevalência, mas não cria diferença robusta na resposta aos anti-CGRP. Isso reforça que CGRP é o mediador central em ambos os sexos — o estrogênio modifica o limiar de ativação do sistema, não o mecanismo fundamental.
*Conteúdo educacional — consulte neurologista para manejo de enxaqueca.*
CGRP e neuropeptídeos vizinhos no ambiente meníngeo: contexto molecular
CGRP não age sozinho na mediação da inflamação neurogênica meníngea durante a enxaqueca. O ambiente periférico do gânglio trigeminal e das meninges é rico em múltiplos mediadores que interagem:
Co-localização CGRP + Substância P: Fibras C do nervo trigêmino co-expressam CGRP e Substância P (SP). Ambos são liberados durante a ativação trigeminal na crise de enxaqueca. CGRP é o mediador vasodilatador dominante nas meninges (via CLR/RAMP1 em células endoteliais), enquanto SP amplifica a inflamação neurogênica via NK1R (degranulação de mastócitos, extravasamento plasmático). A prova de que CGRP é dominante vs SP: anticorpos anti-CGRP previnem enxaqueca; antagonistas NK1 (aprepitant) foram testados e falharam em ensaios de enxaqueca aguda.
CGRP e Bradicinina: Bradicinina (BK) pode sensibilizar terminais nociceptivos trigeminais — baixando o limiar para liberação de CGRP por estímulos físicos ou químicos. Na inflamação meníngea, BK produzida por calicreína local potencializa a ativação de fibras C → maior liberação de CGRP → mais vasodilatação meníngea. Esta cascata BK→CGRP pode explicar por que gatilhos físicos (luz, esforço) desencadeiam crises durante estados pró-inflamatórios (menstruação, infecção).
CGRP e Peptídeo Intestinal Vasoativo (VIP): VIP é outro vasodilatador meníngeo liberado por fibras parassimpáticas durante a crise. Estudos mostram que VIP plasmático também eleva durante enxaqueca, mas em menor magnitude que CGRP. A combinação CGRP + VIP potencializa a vasodilatação — anticorpos anti-CGRP não bloqueiam VIP, o que pode explicar por que ~40% dos pacientes não respondem completamente ao tratamento anti-CGRP e podem ter ativação parassimpática residual como fator contribuinte.
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