O Que É PACAP? Neuroprotetor, Indutor de Enxaqueca e Primo do VIP

Sim — infusão de PACAP-38 IV provoca ataques de enxaqueca em 73% de pacientes migrânosos em estudos controlados, contra apenas ~17% com VIP (mesmo dose). O mecanismo envolve a ativação de PAC1 em neurônios trigêmino-vasculares, causando vasodilatação meníngea e sensibilização trigêminal. Anticorpos anti-PAC1 (ex: AMG 301) estão sendo desenvolvidos como nova classe de preventivos de enxaqueca.

PACAP e VIP são parentes próximos (68% de identidade) que compartilham VPAC1 e VPAC2. A grande diferença é que PACAP também ativa PAC1, receptor de alta afinidade exclusivo de PACAP. PAC1 medeia os efeitos diferenciais: maior neuroproteção, liberação de ACTH, efeito em enxaqueca e potencialização da resposta adrenal. VIP não tem atividade significativa em PAC1.

Sim — PACAP é um dos neuropeptídeos mais potentes em neuroproteção. Via PAC1/Gs/cAMP/CREB, ativa expressão de BDNF e Bcl-2, reduz apoptose e excitotoxicidade. Em modelos animais de AVC, Parkinson e Alzheimer, PACAP reduz a neurodegeneração significativamente. A barreira hematoencefálica dificulta o uso terapêutico sistêmico — pesquisas focam em administração intranasal.

Sim — estudos humanos mostraram que PACAP plasmático elevado correlaciona com sintomas de PTSD em mulheres. Na amígdala, PACAP via PAC1 aumenta o condicionamento de medo e dificulta a extinção — mecanismos centrais no PTSD. Antagonistas de PAC1 para PTSD são área de pesquisa emergente, potencialmente complementares às terapias existentes.

PACAP nativo tem dificuldade de cruzar a barreira hematoencefálica (BHE) de forma eficiente — é uma das principais limitações para uso terapêutico sistêmico. Pesquisas investigam administração intranasal (via bulbo olfatório), análogos pegylados com maior permeabilidade, e nanopartículas lipídicas para entrega cerebral. Essa limitação explica por que, apesar de neuroproteção robusta em modelos animais, PACAP ainda não tem tradução clínica para neurodegeneração.

Não — até 2026, nenhum anticorpo anti-PACAP ou anti-PAC1 está aprovado. O mais avançado foi AMG 301 (Amgen, anti-PAC1), que completou Fase II em enxaqueca episódica e crônica em 2023 mas não atingiu o endpoint primário (redução de dias de enxaqueca). Os anticorpos monoclonais aprovados para enxaqueca são anti-CGRP (erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab) — que bloqueiam o CGRP, peptídeo parcialmente downstream de PACAP.

Sim — PACAP é co-transmissor com acetilcolina nos nervos esplâncnicos que inervam a medula adrenal. Em estresse intenso, PACAP via PAC1 nas células cromafins adrenais amplifica massivamente a liberação de adrenalina e noradrenalina — efeito muito maior que acetilcolina isolada. Esse mecanismo é relevante para a resposta fight-or-flight intensa, explicando por que o PACAP está elevado em situações de estresse agudo extremo.