O Que É PACAP? Neuropeptídeo, Migrânea e Neuroproteção

PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide) é um neuropeptídeo de 38aa (ou 27aa) descoberto em 1989 como potente ativador da adenilil ciclase hipofisária. Age em três receptores: PAC1R (específico para PACAP — VIP não ativa), VPAC1 e VPAC2 (compartilhados com VIP). PAC1R é acoplado a Gαs → ↑cAMP muito potente, e também Gαq → ↑Ca²⁺. Está distribuído amplamente no SNC (amígdala, hipocampo, cerebelo), no sistema trigeminal, na adrenal e nas células imunes.

Sim — infusão IV de PACAP-38 em mulheres com migrânea sem aura induz crises típicas de migrânea em ~73% dos casos. PACAP-38 também está elevado no sangue venoso jugular durante crises de migrânea espontâneas. Interessantemente, PACAP-27 (isoforma mais curta) NÃO induz migrânea — sugerindo que o receptor PAC1R (específico de PACAP-38) é o responsável. Anticorpos anti-PAC1R (como AMG 301) estão em ensaios clínicos de fase II para prevenção de migrânea, como um mecanismo complementar aos anti-CGRP.

Sim — PACAP é um dos mais potentes neuroprotetores endógenos conhecidos. Via PAC1R no SNC, ativa PKA/CREB → ↑Bcl-2 (anti-apoptótico) e ↑BDNF. Em modelos pré-clínicos, reduz o volume de infarto cerebral após AVC, protege neurônios dopaminérgicos em modelos de Parkinson, reduz o processamento amiloidogênico em modelos de Alzheimer e protege contra trauma craniano. O desafio clínico é que PACAP tem dificuldade em atravessar a barreira hematoencefálica e meia-vida curta.

Evidências crescentes sugerem que sim. Um estudo seminal (Ressler 2011, Nature) identificou que mulheres com PTSD têm níveis de PACAP-38 plasmático mais elevados e que um SNP (variante genética) no receptor PAC1R (rs2267735) se associa a maior risco de PTSD especificamente em mulheres expostas a trauma. PACAP na adrenal e amígdala amplifica a resposta ao medo e estresse agudo. Antagonistas de PAC1R estão sendo investigados como possível tratamento para PTSD — ainda em fases pré-clínicas.