O Que É CGRP
CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide — Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina) é um peptídeo de 37 aminoácidos produzido por splicing alternativo do mesmo gene (CALC1) que codifica calcitonina na tireoide. Enquanto células C tiroidianas processam o pré-mRNA para produzir calcitonina, neurônios processam o mesmo gene produzindo CGRP.
Duas isoformas
- α-CGRP (CGRP-I): produzido por neurônios do gânglio trigeminal, neurônios dorsais da raiz (DRG), motores e hipotalâmicos. Dominante no sistema nervoso periférico crânio-facial.
- β-CGRP (CGRP-II): codificado por gene CALC2 (87% de homologia com α). Predominante no intestino.
Estrutura do α-CGRP humano Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH₂
- Anel N-terminal de 7 aa via Cys2-Cys7 (como calcitonina)
- C-terminal amidado (-Phe-NH₂ essencial para atividade)
Receptor de CGRP Heterodímero CRLR + RAMP1 (Calcitonin Receptor-Like Receptor + Receptor Activity-Modifying Protein 1) → Gs → ↑cAMP → vasodilatação e modulação nociceptiva. O mesmo CRLR + RAMP2 = receptor de adrenomedulina (AM1R).
Distribuição CGRP é o neuropeptídeo mais abundante no sistema nervoso periférico e SNC — expresso em fibras sensoriais C e Aδ, terminações nervosas perivasculares, gânglio trigeminal, DRG, cerebelo, hipotálamo e tronco cerebral.
CGRP e Enxaqueca: O Mecanismo Central
CGRP é o mediador-chave da enxaqueca — descoberta que revolucionou o tratamento:
Sistema trigeminovascular A dor da enxaqueca origina-se da ativação do sistema trigeminovascular:
- Fibras C e Aδ do nervo trigêmeo innervam os vasos meníngeos (artéria meningeal média, seio sagital)
- Quando ativadas (por estímulos ainda não completamente compreendidos), liberam CGRP nas terminações perivasculares
- CGRP → receptor CGRP nas células musculares lisas vasculares e endoteliais meníngeas → ↑cAMP → vasodilatação meníngea + hipersensibilização de nociceptores
Evidências que incriminam CGRP na enxaqueca
- CGRP plasmático elevado durante crises de enxaqueca espontâneas e induzidas por nitroglicerina
- Infusão IV de CGRP induz enxaqueca em pacientes suscetíveis (não em controles)
- Tripanas (sumatriptana) reverteram crises e normalizaram CGRP plasmático simultaneamente
- Anticorpos anti-CGRP ou anti-receptor CGRP previnem enxaqueca
Aura e CGRP A aura (fenômeno cortical — depressão alastrante de Leão) precede a fase de dor. CGRP não causa aura diretamente, mas a depressão alastrante ativa o trigêmeo → libera CGRP → inicia a fase de dor. CGRP é mediador da fase dolorosa, não da aura.
Anticorpos Anti-CGRP e Anti-Receptor: A Revolução Preventiva
Quatro anticorpos monoclonais foram aprovados pelo FDA para prevenção de enxaqueca (2018-2020):
Anti-CGRP ligante
- Fremanezumabe (Ajovy®, Teva) — aprovado FDA 2018:
- SC 225 mg mensal ou 675 mg trimestral - IgG2a humanizado, alta especificidade por α e β-CGRP - HALO CM trial: redução de ~4 dias de enxaqueca/mês vs. 2.5 dias (placebo) em enxaqueca crônica
- Galcanezumabe (Emgality®, Eli Lilly) — aprovado FDA 2018:
- SC 240 mg dose de ataque → 120 mg mensal - IgG4 humanizado, liga α e β-CGRP - EVOLVE-1/2: redução de ~3.7 dias/mês vs. 1.8 dias (placebo) em episódica
- Eptinezumabe (Vyepti®, Lundbeck) — aprovado FDA 2020:
- IV 100 ou 300 mg a cada 3 meses - Única formulação IV — efeito mais rápido (dentro de 1 dia) - PROMISE-1: redução de 3.9 dias/mês vs. 3.2 (placebo) em episódica
Anti-receptor de CGRP (CRLR/RAMP1)
- Erenumabe (Aimovig®, Novartis/Amgen) — aprovado FDA 2018 (primeiro da classe):
- SC 70 ou 140 mg mensal - IgG2 totalmente humano, bloqueia receptor CGRP (não o ligante) - STRIVE trial (episódica): redução de 3.2 dias/mês vs. 1.8 (placebo) - Efeito colateral único da classe: constipação (mais com 140 mg)
Gepantes — antagonistas orais do receptor CGRP Pequeñas moléculas orais que bloqueiam o receptor CGRP:
- Ubrogepante (Ubrelvy®): 50-100 mg oral para tratamento agudo da crise
- Rimegepante (Nurtec ODT®): 75 mg dissolução oral sublingual — pode ser usada tanto para agudo QUANTO para prevenção (aprovação dupla)
- Atogepante (Qulipta®): 10-30-60 mg oral diário para prevenção
CGRP Além da Enxaqueca: Cardiovascular, Ósseo e Metabólico
Cardiovascular CGRP é um dos mais potentes vasodilatadores endógenos:
- Ativa CRLR/RAMP1 em células endoteliais → ↑eNOS → ↑NO + ↑cAMP → vasodilatação
- Potente em circulação coronariana, cerebral e periférica
- Vasodilatação protetora em isquemia miocárdica (pré-condicionamento)
Preocupação inicial com anti-CGRP em pacientes com doença cardiovascular: CGRP dilata colaterais coronarianas em aterosclerose. Análises de segurança cardiovascular dos ensaios de enxaqueca foram tranquilizadoras (excluíram pacientes com DCV ativa, mas sem sinais de risco).
Osso CGRP em osteoblastos (CRLR/RAMP1) → ↑cAMP → estimula proliferação e diferenciação osteoblástica → formação óssea. CGRP também inibe reabsorção osteoclástica. CGRP neural pode ser importante na cicatrização de fraturas (nerviação da área peri-fratura libera CGRP).
Metabólico e adiposo CGRP em adipócitos → cAMP → inibe lipogênese + inibe acúmulo de triglicerídeos. Camundongos com sinalização CGRP alterada têm maior adiposidade. CGRP pode ter papel na regulação do peso corporal.
Inflamação neurogênica CGRP periférico (co-liberado com SP) contribui para inflamação neurogênica: vasodilatação, recrutamento de mastócitos, ↑permeabilidade vascular. Relevante em artrite inflamatória, asma (CGRP brônquico) e doenças inflamatórias cutâneas (psoríase).
Comparativo: Anticorpos Anti-CGRP vs. Gepantes
As terapias anti-CGRP aprovadas dividem-se em anticorpos monoclonais (preventivos, injetáveis) e gepantes (moléculas pequenas orais, para agudo e/ou prevenção):
| Fármaco | Tipo | Alvo | Via/Freq | Indicação | Diferencial | |---|---|---|---|---|---| | Fremanezumabe (Ajovy) | Anticorpo IgG2a | Ligante CGRP (alfa/beta) | SC mensal ou trimestral | Prevenção | Única opção trimestral | | Galcanezumabe (Emgality) | Anticorpo IgG4 | Ligante CGRP (alfa/beta) | SC mensal | Prevenção + cluster | Aprovado para cefaleia em cluster episódico | | Eptinezumabe (Vyepti) | Anticorpo IgG1 | Ligante CGRP | IV a cada 3 meses | Prevenção | Efeito mais rápido (infusão IV) | | Erenumabe (Aimovig) | Anticorpo IgG2 humano | Receptor CRLR/RAMP1 | SC mensal | Prevenção | Único anti-receptor; constipação mais frequente | | Rimegepante (Nurtec ODT) | Gepante oral | Receptor CGRP oral | Oral (75 mg) | Agudo + prevenção | Único aprovado para as duas indicações | | Ubrogepante (Ubrelvy) | Gepante oral | Receptor CGRP oral | Oral (50-100 mg) | Agudo | Seguro em cardiopatas; sem vasoconstrição | | Atogepante (Qulipta) | Gepante oral | Receptor CGRP oral | Oral diário (10-60 mg) | Prevenção | Formulação oral diária |
Anticorpos vs. Gepantes: quando usar cada um? Anticorpos monoclonais: indicados para enxaqueca crônica (15+ dias/mês) ou episódica frequente (8-12+ dias/mês) refratária a preventivos convencionais como topiramato, propranolol ou amitriptilina. Vantagem: uma injeção mensal ou trimestral sem interações de CYP.
Gepantes: quando conveniência oral é prioridade, em cardiopatas (triptanos contraindicados por vasoconstrição), ou quando o paciente quer uma molécula para agudo e prevenção ao mesmo tempo (rimegepante). Sem risco de vasoconstrição sistêmica.
Para o contexto do sistema trigeminovascular: Substância P e Dor | Sumatriptano vs. Anti-CGRP | Peptídeos e Dor Crônica. Hub de ciência e conceitos: Ciência e Conceitos.
Pontos-Chave sobre CGRP
- CGRP (37 aa) é gerado por splicing alternativo do gene CALC1 — o mesmo gene que produz calcitonina nas células C tiroidianas. O processamento do pré-mRNA em cada tecido define qual peptídeo é sintetizado.
- O receptor de CGRP é heterodímero CRLR + RAMP1. A proteína CRLR com RAMP2 forma o receptor de adrenomedulina — o mesmo canal-base com diferente RAMP muda completamente o ligante preferencial.
- CGRP é o vasodilatador mais potente do sistema nervoso periférico em leitos cranianos — 10 a 100x mais potente que substância P nas artérias meníngeas, explicando a vasodilatação patológica durante crises de enxaqueca.
- Infusão IV de CGRP (1,5 µg/min por 20 minutos) induz cefaleia tipo enxaqueca em pessoas suscetíveis, mas não em controles saudáveis — prova de princípio que embasa toda a classe terapêutica anti-CGRP.
- Dois mecanismos moleculares aprovados: anticorpos monoclonais (bloqueio do ligante ou do receptor, preventivos, injetáveis) e gepantes (bloqueio oral do receptor, para agudo e/ou preventivo).
- Gepantes não causam vasoconstrição sistêmica — seguros em cardiopatas para os quais triptanos (agonistas 5-HT1B/1D vasoconstritores) são contraindicados.
- CGRP fora da enxaqueca: estimula formação óssea em osteoblastos (CRLR/RAMP1), dilata coronárias durante isquemia (papel protetor), modula adipogênese e influencia regulação do peso.
- *Conteúdo educacional — não constitui recomendação clínica. Consulte profissional de saúde habilitado.*
Erros Comuns sobre CGRP
Erro 1: 'Gepantes e triptanos têm o mesmo mecanismo' Não. Triptanos (sumatriptana, rizatriptana) são agonistas dos receptores 5-HT1B/1D — causam vasoconstrição e inibem liberação de CGRP. Gepantes bloqueiam o receptor de CGRP diretamente, sem atividade vasocoonstritora. Gepantes são seguros em cardiopatas; triptanos são contraindicados em doença cardiovascular estabelecida.
Erro 2: 'CGRP é a causa da enxaqueca' CGRP é o mediador principal da fase dolorosa, não a causa primária. Depressão alastrante cortical, ativação trigeminovascular e genética multifatorial são os substratos da enxaqueca. CGRP amplifica a sinalização de dor meníngea — sua remoção reduz crises mas não elimina o substrato.
Erro 3: 'Anticorpos anti-CGRP causam problemas cardiovasculares ao remover vasodilatação' Era preocupação teórica válida, pois CGRP dilata colaterais coronarianas. As análises de segurança cardiovascular dos trials fase 3 (pacientes sem DCV ativa) não identificaram aumento de eventos isquêmicos. Monitorização em pacientes de alto risco cardíaco continua recomendada.
Erro 4: 'CGRP e substância P são o mesmo neuropeptídeo inflamatório' São co-liberados pelas fibras C sensoriais, mas são peptídeos distintos: CGRP (37 aa) age via CRLR/RAMP1 produzindo vasodilatação; substância P (11 aa) age via NK1R causando edema por degranulação de mastócitos. Anticorpos anti-CGRP não afetam a via de substância P.
Erro 5: 'Dosagem de CGRP plasmático confirma diagnóstico de enxaqueca' CGRP pode ser dosado em pesquisa, mas não é exame diagnóstico padronizado para enxaqueca no ambulatório. O diagnóstico é clínico (critérios ICHD-3). A dosagem de CGRP é usada em estudos para monitorar resposta a tratamento — não para confirmar diagnóstico.
Quando Procurar Avaliação Profissional
CGRP como alvo terapêutico envolve medicamentos de prescrição especializada. Situações que indicam avaliação com neurologista:
- Enxaqueca episódica com 4+ dias incapacitantes por mês: neurologista para discutir profilaxia — preventivos convencionais (topiramato, propranolol, amitriptilina) ou anticorpos anti-CGRP se refratária a 2 ou mais preventivos.
- Enxaqueca crônica (15+ dias por mês, com 8+ dias de características de enxaqueca): anticorpos monoclonais anti-CGRP têm indicação clara nessa população com falha a preventivos convencionais.
- Cardiopata com enxaqueca que não tolera triptanos: gepantes são alternativa sem vasoconstrição coronariana — avaliação conjunta neurológica e cardiológica.
- Cefaleia em salvas (cluster headache): galcanezumabe tem aprovação FDA específica para cluster episódico — avaliação neurológica especializada.
- Mudança de padrão ou 'pior cefaleia da vida': emergência — descartar hemorragia subaracnoidea, meningite ou outras causas secundárias antes de qualquer tratamento específico de enxaqueca.