Calcitonina: Estrutura, Síntese e Receptor CTR
Calcitonina foi descoberta por Copp em 1962 como hormônio que 'calma' (calci + tonos = tonus do cálcio) o cálcio sérico. Produzida exclusivamente pelas células C (parafoliculares) da tireoide em mamíferos.
Gene CALCA e processamento diferencial
- Gene CALCA: cromossomo 11p15.2 — um gene, dois processamentos diferentes por splicing:
- Tireoide: PC → calcitonina (32aa) + CCP-I (calcitonin carboxyterminal peptide 1) + N-pro-calcitonina - SNC (neurônios sensoriais, hipotálamo): PC → CGRP (calcitonin gene-related peptide, 37aa) — processamento diferente do mesmo gene!
- CALCA → calcitonina OU CGRP por splicing alternativo (exon 4 vs. exon 5)
- Gene relacionado: CALCB → CGRP-2 (peptídeo similar a CGRP)
Calcitonina — estrutura
- 32aa: Cys1-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys7-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH₂
- Anel dissulfeto: Cys1-Cys7 — essencial para atividade
- C-terminal amidado (Pro-NH₂) — essencial
- Sequência muito variável entre espécies (ao contrário de insulina que é conservada)
Calcitonina de salmão vs. humana
- Calcitonina de salmão (salcatonina): 32aa com apenas 9 AA iguais à calcitonina humana
- Potência: salcatonina é 40-50× mais potente que calcitonina humana para ligação ao CTR e inibição de osteoclastos
- Menor imunogenicidade relativa em humanos (apesar de ser de peixe) — usada clinicamente
Receptor CTR (calcitonin receptor)
- CTR: GPCR (Gs) → ↑AMPc → PKA; também Gq → ↑IP3/Ca²⁺
- Gene CALCR: cromossomo 7q21.3
- Localização: osteoclastos (alta expressão), rins, SNC (hipotálamo, tronco encefálico), testículo
- AMY receptores (co-expressos com RAMP): CTR + RAMP 1/2/3 = AMY1/2/3 — receptores de amilina e calcitonina
- Essa família compartilhada explica crossreatividade entre calcitonina, amilina e CGRP
Ações de Calcitonina: Osteoclastos, Rim e Fisiologia
Calcitonina nos osteoclastos
- Principal ação: inibição de osteoclastos → ↓reabsorção óssea → ↓cálcio sérico
- Mecanismo: calcitonina → CTR → AMPc → PKA → osteoclastos:
1. ↓Motilidade de osteoclastos (desorganização do citoesqueleto de actina) 2. Inibição da 'ruffled border' (membrana que acidifica a lacuna de reabsorção) 3. ↓Secreção de protease e ácido pelos osteoclastos 4. Apoptose de osteoclastos a longo prazo
- Rapidez de ação: inibição de osteoclastos em minutos → útil para crise hipercalcêmica aguda
Calcitonina no rim
- Túbulo renal: calcitonina → CTR → ↑excreção de Ca²⁺, P, Mg (fosfatúria + calciúria transitória)
- Paradoxo: calcitonina ↓Ca²⁺ sérico por ↓reabsorção óssea, mas também ↑excreção renal de Ca²⁺ — efeitos somados
Regulação da secreção de calcitonina
- ↑Ca²⁺ sérico → ↑calcitonina (células C detectam via receptor de cálcio, CaSR)
- GLP-1: estimula secreção de calcitonina nas células C — papel fisiológico?
- Gastrina: ↑calcitonina — relação tireóide-intestinal
O paradoxo do papel fisiológico da calcitonina
- Em humanos: pacientes com tireoidectomia total (sem calcitonina) → Ca²⁺ normal; NÃO desenvolvem hipercalcemia
- Pacientes com carcinoma medular da tireoide (CMT) secretando muito calcitonina → NÃO têm hipocalcemia crônica
- Conclusão: calcitonina endógena não é essencial para o equilíbrio de Ca²⁺ em adultos humanos
- Papel real: pode ser mais importante na gestação e lactação (quando há grande demanda de Ca²⁺ para osso fetal/leite)
- PTH e vitamina D são os reguladores primários do Ca²⁺ em humanos
CGRP — o outro produto do gene CALCA
- CGRP (37aa): produzido no SNC e fibras nervosas sensoriais periféricas
- CGRP → receptor CGRP (CLR + RAMP1): potente vasodilatador
- Papel em cefaleia: CGRP ↑↑ durante migrânea
- Anti-CGRP (erenumab, fremanezumab, galcanezumab): aprovados para prevenção de migrânea (ver artigo específico)
Calcitonina na Clínica: Osteoporose, Paget e Hipercalcemia
Calcitonina para osteoporose
- Indicação histórica: osteoporose pós-menopáusica (FEV ou IM)
- Resultados: ↓fraturas vertebrais (~36% na PROOF trial), pouco efeito em fraturas de quadril
- Concorrente superior: bisfofonatos (ação mais potente e duradoura), denosumab, PTH/teriparatide
- Retirada gradual de muitos mercados: FDA e EMA restringiram uso (↑risco de cancro nasal com uso crônico da formulação nasal)
- FDA 2012: revisão de risco-benefício desfavorável para calcitonina nasal em osteoporose → restrição de indicação
- EMA 2012: retirada de todas as formulações orais/nasais de calcitonina para osteoporose na Europa
Calcitonina para doença de Paget do osso
- Doença de Paget: ↑↑turnover ósseo (osteoclastos hiperativas + osteoblastos reativos) → osso deformado + ↑fosfatase alcalina
- Calcitonina SC/IM: reduzia fosfatase alcalina e dor em Paget
- Bisfofonatos (zoledronato, risedronato): mais eficazes e supressão mais longa de Paget → substituíram calcitonina
- Calcitonina: alternativa para Paget quando bisfofonatos são contraindicados (IRA, alergia)
Calcitonina para hipercalcemia aguda
- Hipercalcemia grave (Ca²⁺ >14 mg/dL) ou sintomática: urgência médica
- Calcitonina SC/IM (4-8 UI/kg a cada 12h): início de ação em 2-4h → ↓Ca²⁺ em 1-2 mg/dL rapidamente
- Mas: taquifilaxia após 48-72h (downregulation de CTR) → perda de eficácia com uso contínuo
- Usado em conjunto com hidratação IV + bifosfonato IV (zoledronato: mais lento, inicia em 24-48h, mas mais duradouro)
- Protocolo: hidratação + calcitonina (ação rápida) + zoledronato IV (ação prolongada)
Calcitonina como analgésico — uso off-label
- Calcitonina → CTR/AMY no SNC: atividade analgésica central?
- Dor óssea por fraturas vertebrais: calcitonina ↓dor em fraturas recentes de vértebra por osteoporose
- Mecanismo analgésico: ↑β-endorfina central (calcitonina → opioides endógenos)?
- Síndrome da dor regional complexa (CRPS): calcitonina IV — dados inconsistentes
Carcinoma Medular da Tireoide, Procalcitonina e Perspectivas
Carcinoma medular da tireoide (CMT) e calcitonina como marcador
- CMT: tumor maligno das células C; representa ~5-10% dos cânceres da tireoide
- Secreta calcitonina em excesso → calcitonina sérica é biomarcador sensível e específico para CMT
- Diagnóstico: calcitonina basal >100 pg/mL = fortemente sugestivo de CMT; >500 pg/mL = praticamente confirma
- Rastreamento: calcitonina rotineira em pacientes com nódulo tireoidiano?
- Europa: recomenda dosar calcitonina em todos os nódulos (↑detecção de CMT pequeno) - EUA (ATA): não recomenda rotineiramente (↑falsos-positivos com outras causas de ↑calcitonina)
- Seguimento pós-cirurgia de CMT: calcitonina como marcador de recidiva (calcitonina indetectável = remissão completa)
- Hereditário: MEN2A/2B (RET mutation) → CMT familiar + feocromocitoma
Procalcitonina (PCT) — marcador de sepse bacteriana
- Procalcitonina: pró-hormônio de 116aa da calcitonina (não clivado até calcitonina na sepse)
- Em infecção bacteriana sistêmica: células paratiróideas E todos os tecidos do corpo produzem pró-calcitonina
- PCT não é clivada em calcitonina por calcitonina-específicas peptidases - PCT acumula → PCT sérica ↑↑
- PCT como biomarcador de sepse:
- Virginal: <0.5 ng/mL - Infecção localizada/leve: 0.5-2 ng/mL - Sepse possível: 2-10 ng/mL - Sepse grave/choque séptico: >10 ng/mL
- Guia de antibióticos: PCT-guided de-escalation → antibióticos suspensos mais cedo quando PCT normaliza
- PRORATA trial (Lancet 2010): PCT-guided → ↓duração de ATB sem ↑mortalidade em UTI
Calcitonina e rins
- Tratamento de litíase por cálcio: calcitonina → ↑excreção renal de Ca²⁺ → ↓recidiva de cálculos?
- Evidências fracas; bisfofonatos e hidratação são mais eficazes
Perspectivas
- Calcitonina para fraturas agudas: alívio analgésico no período imediato?
- Anti-calcitonina (anticorpos anti-CTR): osteoporose por ↑osteoclastos? — antagonistas de CTR como anabolizantes ósseos? — paradoxo interessante
- CTR e câncer: CMT trata com vandetanib/cabozantinib (inibidores de RET) — calcitonina apenas como marcador
- Receptor compartilhado CTR/AMY: insights para desenvolvimento de análogos de amilina com mecanismo cruzado
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Veja também: O que é Calcitonina? Do Câncer Medular de Tireoide ao Tratamento da Dor Óssea — aplicações clínicas e uso em oncologia.
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