O Que É Calcitonina? Do Câncer Medular de Tireoide ao Tratamento da Dor Óssea

Calcitonina: Estrutura, Células C e Receptor CTR

Calcitonina foi descoberta em 1961 por Copp e Cheney ao observar que infusão de sangue hipercalcêmico em cães causava hipocalcemia — provando a existência de um hormônio 'oposto' ao PTH. O nome 'calcitonina' reflete sua ação de 'tonificar' (regular) o cálcio.

Gene e estrutura

• Gene CALCA: cromossomo 11p15.2 — processamento alternativo:

- Tireoide (células C): Calcitonina(1-32) - Neurônios e outros tecidos: CGRP-I (Calcitonin Gene-Related Peptide, 37aa) - Gene CALCB: CGRP-II (37aa) — expresso em neurônios sensoriais

• Calcitonina: 32 aminoácidos; ponte dissulfeto N-terminal (Cys1-Cys7); prolina amidada C-terminal
• Família: calcitonina, CGRP-I, CGRP-II, amilina (IAPP), intermedina, adrenomedulina — família calcitonina
• Espécies e potência: calcitonina de salmão > humana (salmão tem maior afinidade por CTR humano e meia-vida mais longa)
• Meia-vida: calcitonina humana ~4-12 min; salmão ~60-90 min (maior potência in vivo)

Células C (parafoliculares) da tireoide

• Derivadas da crista neural (diferente das células foliculares que são endodérmicas)
• ~1% das células da tireoide; distribuídas preferencialmente na junção 1/3 superior e 2/3 inferiores
• Estímulos de secreção:

- ↑Ca²⁺ sérico: principal estímulo (via CaSR nas células C) - ↑Gastrina e CCK (após refeições ricas em cálcio) - Pentagastrina (teste de provocação): diagnóstico de CMT - Álcool, estrogênio (↑calcitonina basal em mulheres)

• Valores: adultos < 10 pg/mL (homens) e < 5 pg/mL (mulheres)

CTR (Calcitonin Receptor)

• Gene CALCR: cromossomo 7q21.3; GPCR Classe B
• Gs-acoplado: ↑cAMP → PKA (principal em osteoclasto)
• Gq: ↑Ca²⁺ (em alguns tecidos)
• Localização: osteoclastos (alta expressão — alvo primário), rim (tubular proximal/distal), SNC (hipotálamo, tronco cerebral, área postrema), hepatócito
• CTR + RAMP1 = AMY1R (amylin receptor 1): receptor compartilhado com amilina/IAPP
• CTR + RAMP2/3 = AMY2R/AMY3R: variantes com diferente seletividade

Família de receptores: CTR-like receptor (CLR)

• CLR + RAMP1 = CGRP receptor (CGRP-R)
• CLR + RAMP2 = AM1R (adrenomedulin 1)
• CLR + RAMP3 = AM2R
• Relevante: erenumab (Aimovig), fremanezumab, galcanezumab — anti-CGRP ou anti-CGRPR para enxaqueca

Ações da Calcitonina no Osso e Rim

Ações no osso — inibição de osteoclastos

• CTR em osteoclastos maduros: ↑cAMP → rápido (minutos) rearranjo do citoesqueleto de actina → ↓formação de borda crenada (ruffled border) → ↓secreção de H⁺ e enzimas lisossômicas → ↓reabsorção óssea
• Efeito mais rápido e direto que PTH no osso
• 'Calcitonin escape': com exposição contínua à calcitonina, osteoclastos desenvolvem resistência (downregulation do CTR em 24-48h) — limita uso terapêutico crônico

Importância fisiológica

• Discutida: Calcitonina KO mice têm fenótipo ósseo muito leve
• Tireoidectomia total (sem calcitonina): Ca²⁺ mantido normalmente por PTH e vitamina D
• Pós-gravidez e lactação: calcitonina ↑ → protege osso materno da mobilização excessiva de Ca²⁺?
• Pós-refeição: gastrina → calcitonina → proteção pós-prandial contra hipercalcemia transitória

Ações renais

• Túbulo proximal: ↑excreção renal de Ca²⁺ e fosfato (diferente do PTH que reabsorve Ca²⁺)
• Calcitonina a altas doses: efeito calciurético → pode ser usado em hipercalcemia grave
• Hipercalcemia: calcitonina SC + hidratação + bifosfonatos = tratamento agudo

Ações no SNC — analgesia e saciedade

• CTR no hipotálamo e tronco cerebral: calcitonina → analgesia central (↑β-endorfina, ↑serotonina)
• Calcitonina intranasal: efeito analgésico em fraturas vertebrais por compressão (além do ósseo)
• CTR/AMY1R: amilina (IAPP) → saciedade via área postrema → compartilhado com calcitonina
• Calcitonina em osso: dor óssea (metástases, Paget): calcitonina → efeito analgésico direto (além de ↓reabsorção)

Calcitonina farmacológica

• Calcitonina de salmão (sCT):

- Nasal (Miacalcin/Fortical): 200 UI/dia em alternância de narinas - SC/IM: 100 UI/dia (mais potente e biodisponível que nasal)

• Calcitonina humana recombinante (hCT): menos usada clinicamente por menor potência vs. sCT
• Indicações históricas: osteoporose pós-menopáusica, doença de Paget, hipercalcemia aguda
• Regulatório: EMA 2012 — suspensão da calcitonina oral e nasal para osteoporose por risco ↑câncer (análise de ensaios de longo prazo; risco absoluto baixo mas não justificado para indicação)
• FDA: manteve calcitonina nasal para osteoporose com alerta; reavaliação em curso

Carcinoma Medular de Tireoide e Calcitonina como Biomarcador

CMT — Carcinoma Medular de Tireoide

• Tumor maligno das células C parafoliculares
• ~5-10% de todos os cânceres de tireoide
• Não capta iodo (ao contrário dos carcinomas diferenciados papilífero/folicular)
• Dois tipos:

- Esporádico (75%): unilateral, idade média 40-50 anos - Hereditário (25%): NEM2A, NEM2B, CMT familiar (FMTC) — mutações do proto-oncogene RET (cromossomo 10q11)

NEM2 e RET

• NEM2A (70% dos hereditários): CMT + feocromocitoma + HPTP; mutações RET exon 10 (Cys634)
• NEM2B (5%): CMT mais agressivo + feocromocitoma + neuromas mucosos + Marfanoid + sem HPTP; mutação Met918Thr RET (exon 16)
• FMTC (25%): CMT isolado familiar; mutações variadas de RET
• Rastreamento familiar: mutação RET conhecida → tireoidectomia profilática conforme genótipo:

- 918Thr: 6 meses de idade - 634Cys: ≤5 anos - Outras: ≤5-10 anos (por risco)

Calcitonina sérica como biomarcador de CMT

• Calcitonina > 100 pg/mL + nódulo tireoidiano = forte suspeita de CMT
• CEA (antígeno carcinoembrionário): co-marcador de CMT — sobe com desdiferenciação
• Teste de provocação com pentagastrina ou Ca IV: amplifica calcitonina em CMT incipiente

- Calcitonina basal baixa + pós-estímulo > 100 pg/mL: suspeita de CMT

• Pós-cirurgia: calcitonina indetectável = remissão; calcitonina crescente = recidiva
• Dobragem tempo (calcitonina doubling time): < 6 meses = prognóstico ruim; > 24 meses = favorável

Tratamento do CMT

• Cirurgia (tireoidectomia total + esvaziamento linfático central): primeira linha curativa
• Recidiva/metástase: vandetanibe (Caprelsa — RET/VEGFR inhibitor, FDA 2011) e cabozantinibe (Cometriq — MET/VEGFR/RET, FDA 2012)
• Selpercatinibe (Retevmo) e pralsetinibe: inibidores RET seletivos (2020) — mais potentes e menos tóxicos que vandetanibe/cabozantinibe

Doença de Paget Óssea — calcitonina histórica

• Paget: ativação de osteoclastos → ↑reabsorção → formação desorganizada → osso 'pagético'
• Calcitonina SC: usada historicamente para dor de Paget + redução de marcadores
• Bifosfonatos (zoledronato, alendronato): superiores à calcitonina em Paget — padrão atual

Calcitonina em hipercalcemia aguda grave

• Ca²⁺ > 14-15 mg/dL: urgência
• Protocolo: soro fisiológico IV (hidratação) + calcitonina 4-8 UI/kg IM/SC q6-12h + zoledronato IV
• Calcitonina: ↓Ca²⁺ em 4-6h (mais rápido que bifosfonatos que levam 24-48h)
• Escape a calcitonina: após 48-72h, efeito diminui (downregulation CTR) — bifosfonato mantém

CGRP — o Parente Neuronal da Calcitonina e a Enxaqueca

CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide)

• Codificado pelo mesmo gene CALCA (processamento alternativo em neurônios)
• 37 aminoácidos; CGRP-I (gene CALCA) e CGRP-II (gene CALCB): 94% homólogos
• Receptor: CLR + RAMP1 = CGRP-R (Gs: ↑cAMP; Gq: ↑Ca²⁺)
• Localização: fibras sensoriais C e Aδ (trigêmio, raízes dorsais) + vasos (musculatura lisa)
• Neuropeptídeo vasoativo mais potente: ↑vasodilatação → rubor, ↑fluxo sanguíneo

CGRP e enxaqueca

• Papel central na enxaqueca: ativação do sistema trigêmio-vascular → liberação de CGRP → vasodilatação meníngea → dor pulsátil
• CGRP elevado no sangue jugular durante crise de enxaqueca (Goadsby 1990)
• CGRP IV: provoca enxaqueca em migrânicos mas não em controles normais

Anti-CGRP e anti-CGRP receptor para enxaqueca Quatro anticorpos monoclonais aprovados para prevenção de enxaqueca:

• Eficácia: ↓50% de dias de enxaqueca em 50% dos pacientes
• Gepantes (CGRP-R antagonistas orais): rimegepant (Nurtec), ubrogepant (Ubrelvy) — agudos; atogepant (Qulipta) — preventivo oral
• Ditans (5-HT1F agonistas): lasmiditan (Reyvow) — sem vasoconstrição (alternativa a triptanos)

Adrenomedulina — outro parente

• 52aa; CLR + RAMP2/3 → vasodilatação potente
• Elevada em sepse, ICC, pré-eclâmpsia
• Bio-ADM (fragmento intermediário estável): biomarcador prognóstico em sepse
• Adrecizumab: anticorpo anti-ADM para sepse em ensaios clínicos

Perspectivas de calcitonina

• Análogos de calcitonina de longa ação para Paget: combinação com bifosfonatos?
• Calcitonina em analgesia pós-fratura: indicação mais focada (dor aguda)
• Calcitonina nasal: potencial retorno para fratura vertebral aguda (analgesia) apesar de restrição em osteoporose
• CGRP pathway: expansão das indicações (cluster headache, enxaqueca menstrual)

Para peptídeos do sistema calcitonina-CGRP, acesse nosso catálogo.

Tabela: Família Calcitonina-CGRP — Peptídeos, Receptores e Aplicações Clínicas

A família calcitonina é muito maior do que o peptídeo homônimo. A tabela resume os membros com relevância clínica:

Os anticorpos anti-CGRP/anti-CGRP-R (erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab) são os medicamentos preventivos de enxaqueca mais eficazes desenvolvidos nas últimas décadas — todos derivados do entendimento do papel de CGRP na fisiopatologia da enxaqueca, iniciado por Goadsby et al. em 1990.

Para mais sobre o metabolismo ósseo e a interação calcitonina-PTH, veja O que é calcitonina, O que é osteocalcina e o stack anti-aging com peptídeos.

Explore peptídeos relacionados ao eixo calcitonina-CGRP-amilina no hub anti-aging.

Pontos-Chave: O Que a Ciência Sabe sobre Calcitonina

• Calcitonina e CGRP vêm do MESMO gene (CALCA) por splicing alternativo: na tireoide, o mRNA gera calcitonina; em neurônios, o mesmo mRNA gera CGRP-I. Isso explica por que tumores das células C (carcinoma medular de tireoide) às vezes co-secretam CGRP.

• O papel fisiológico da calcitonina no cálcio é discutido: camundongos knockout para calcitonina têm fenótipo ósseo surpreendentemente leve — sugerindo que PTH e vitamina D são os principais reguladores, e calcitonina seria mais importante em situações de desafio de cálcio (pós-prandial, gravidez, lactação) do que na regulação basal.

• Calcitonin escape é um fenômeno real: com exposição contínua à calcitonina, os osteoclastos fazem downregulation do CTR em 24-48h e a resposta diminui. Isso limita o uso terapêutico crônico e é diferente do GLP-2R, que mantém a resposta com uso prolongado.

• Calcitonina de salmão tem maior afinidade pelo CTR humano que a calcitonina humana — e meia-vida ~10× mais longa (~60-90 min vs. 4-12 min). Por isso calcitonina nasal/SC usada clinicamente era de salmão (não humana), até as restrições da EMA em 2012.

• A EMA suspendeu calcitonina oral/nasal para osteoporose em 2012 após meta-análise de ensaios de longo prazo mostrar discreto aumento de risco de câncer (relativo; absoluto baixo). O benefício em osteoporose não justificou o risco. Calcitonina SC para hipercalcemia aguda e dor em fratura vertebral aguda mantém indicação em muitos países.

• Calcitonina sérica é o biomarcador central do carcinoma medular de tireoide (CMT) — o único tumor que produz calcitonina como marcador sérico. Calcitonina > 100 pg/mL com nódulo tireoidiano tem alta especificidade para CMT.

• Selpercatinibe e pralsetinibe (inibidores RET seletivos, aprovados em 2020) revolucionaram o tratamento do CMT metastático — são muito mais eficazes e menos tóxicos que vandetanibe e cabozantinibe (inibidores multi-quinase não seletivos de primeira geração).

• Gepantes (CGRP-R antagonistas orais): rimegepant (Nurtec, FDA 2020) e ubrogepant (Ubrelvy, FDA 2019) para crise de enxaqueca; atogepant (Qulipta, FDA 2021) para prevenção oral. Sem vasoconstrição — mais seguro para pacientes com doença cardiovascular vs. triptanos.

Erros Comuns sobre Calcitonina e Quando Buscar Avaliação Especializada

Erros comuns encontrados na internet sobre calcitonina:

1. Confundir calcitonina sérica elevada com hipercalcemia. Calcitonina é SECRETADA em resposta à hipercalcemia para reduzi-la — calcitonina alta não causa hipercalcemia. PTH alto causa hipercalcemia; calcitonina alta é uma resposta para combatê-la (ou sinal de CMT).

1. Acreditar que calcitonina nasal ainda é primeira linha para osteoporose. A EMA suspendeu calcitonina oral/nasal para osteoporose em 2012 por risco aumentado de câncer em uso prolongado. Bifosfonatos (alendronato, zoledronato), denosumabe e teriparatida são os padrões atuais.

1. Ignorar rastreamento de CMT em hiperplasia de células C. Hiperplasia difusa de células C é considerada precursora de CMT hereditário — rastreamento com calcitonina + pentagastrina e mutação RET é obrigatório em familiares de portadores de NEM2.

1. Confundir CGRP com calcitonina ao discutir enxaqueca. Os anti-CGRP (erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab) não bloqueiam calcitonina — bloqueiam CGRP ou seu receptor CLR+RAMP1. Embora do mesmo gene, calcitonina age via CTR (osteoclasto) e CGRP age via CLR+RAMP1 (vasos trigêminos). São sistemas distintos.

1. Usar calcitonina nasal para osteoporose sem conhecer as restrições regulatórias atuais. Em muitos países (incluindo o Brasil), a indicação foi restringida. Verificar a bula e as regulamentações vigentes antes de usar.

Quando buscar avaliação com endocrinologista ou oncologista:

• Nódulo tireoidiano com calcitonina sérica > 20 pg/mL (basal) ou resposta exagerada ao teste de provocação — avaliação de CMT por citologia e/ou pesquisa de mutação RET.
• Histórico familiar de CMT, feocromocitoma ou HPTP — rastreamento para NEM2 com mutação RET (exame genético).
• Hipercalcemia aguda sintomática (Ca²⁺ > 12-13 mg/dL) com confusão mental, náuseas, poliúria — urgência que pode usar calcitonina SC junto com hidratação e bifosfonatos IV.
• Enxaqueca com ≥ 4 dias/mês sem resposta adequada a triptanos — avaliação neurológica para anticorpos anti-CGRP preventivos.
• Diagnóstico confirmado de CMT — encaminhar para equipe multidisciplinar em centro especializado para definição de cirurgia, rastreamento de feocromocitoma e testagem RET em familiares.