O Que É Angiotensina II
Angiotensina II (Ang II) é um octapeptídeo vasoativo: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe, produzido pela clivagem enzimática sequencial do angiotensinogênio pelo eixo renina → ECA. É o efethor principal do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) — o mais poderoso sistema endócrino de regulação de pressão arterial, volume e eletrólitos.
Cascata de produção Angiotensinogênio (452 aa, sintetizado no fígado) → renina (enzima secretada pelo rim) → Angiotensina I (10 aa, biologicamente inativa) → ECA (Enzima Conversora de Angiotensina, produzida no pulmão/endotélio) → Angiotensina II (8 aa, ativa).
Angiotensina II pode ser ainda clivada:
- ECA2 → Angiotensina(1-7) (7 aa, vasodilatadora via receptor Mas — contrapeso protetor)
- Aminopeptidase A → Angiotensina III (7 aa) → Angiotensina IV (6 aa)
Receptores
- AT1R (AGTR1): GPCR acoplado a Gq → ↑IP₃/DAG → ↑Ca²⁺ → vasoconstrição, retenção de sódio, hipertrofia. Principal receptor de Ang II nos vasos, coração, rim, adrenal. Alvo de losartana, valsartana, telmisartana, candesartana (ARBs).
- AT2R (AGTR2): acoplado a Gi/proteínas-fosfatase → efeitos opostos ao AT1R: vasodilatação, anti-hipertrofia, apoptose. Expressão em feto e em coração lesado/infarto.
Meia-vida: Ang II circulante ~30–60 segundos — degradada por angiotensinases.
Mecanismo: Como Angiotensina II Eleva a Pressão
Ang II age em múltiplos órgãos através do AT1R para aumentar pressão arterial e preservar volume:
1. Vasoconstrição direta (rápida) Ang II → AT1R em CMLV → Gq → ↑Ca²⁺ → vasoconstrição. Ang II é 40x mais potente que noradrenalina como vasoconstritor molar.
2. Aldosterona (minutos a horas) Ang II → AT1R em células da zona glomerulosa adrenal → ↑síntese e secreção de aldosterona → aldosterona atua no ducto coletor renal → ↑ENaC → ↑reabsorção de Na⁺ → ↑volume extracelular → ↑PA.
3. Rim — vasoconstrição da arteríola eferente Ang II constringe preferencialmente a arteríola eferente glomerular → ↑pressão de filtração → mantém GFR apesar de ↓fluxo renal → ↑fração filtrada → ↑reabsorção proximal de Na⁺ e água.
4. Sede e sódio Ang II → circunventricular organs (área postrema, orgão subfornical) → estimula sede e craving por sal → ↑ingestão de água e Na⁺.
5. Sistema nervoso simpático Ang II facilita liberação de noradrenalina em terminações nervosas simpáticas (via AT1R pré-sináptico) + estimula centro vasomotor → ↑atividade simpática → taquicardia + vasoconstrição.
6. Coração — hipertrofia e fibrose Ang II em AT1R cardíaco → MAPK + TGF-β → hipertrofia de cardiomiócitos + fibrose intersticial — base das complicações cardíacas da hipertensão não tratada.
Farmacologia do SRAA: IECAs, ARBs e Além
O SRAA é o alvo farmacológico mais explorado em cardiologia e nefrologia:
IECAs (Inibidores da ECA) Bloqueiam ECA → ↓Ang II + ↑bradicinina:
- Captopril (1981 — primeiro IECA aprovado, grupo sulfidrila)
- Enalapril, lisinopril, ramipril, perindopril (prolonga; indicado em pós-IAM), fosinopril (excreção dual rim+fígado)
- Indicações: HAS, IC-FEr, pós-IAM, nefropatia diabética, IAM agudo
- Efeito adverso principal: tosse (10–20%, por bradicinina), angioedema (0.1–0.7%)
ARBs (Bloqueadores do Receptor de Angiotensina AT1) Bloqueiam AT1R → sem efeito em ECA → sem acúmulo de bradicinina → sem tosse:
- Losartana (1995 — primeiro ARB), valsartana, telmisartana (24h, metabolismo hepático puro), candesartana, irbesartana, olmesartana, azilsartana
- Indicações: HAS, IC-FEr (similar aos IECAs), nefropatia diabética, proteção renal em HAS
- ARNi (ARB + Neprilisina inhibitor): Sacubitril/valsartana (Entresto) = ARB + inibidor de NEP para IC-FEr
Inibidores diretos de renina
- Aliskiren (Tekturna®): bloqueia renina antes da cascata. Aprovado 2007. Combinação com IECAs/ARBs contraindicada (duplo bloqueio SRAA = hipercalemia + insuficiência renal). Uso limitado.
SRAA e COVID-19 ECA2 é o receptor celular do SARS-CoV-2 — a espicula viral liga a ECA2 para entrar nas células. Ang(1-7) via ECA2 tem papel protetor cardiovascular/pulmonar. COVID-19 diminui ECA2 disponível → reduz conversão Ang II → Ang(1-7) → aumento de Ang II sistêmico → contribuição à inflamação e lesão orgânica.
Ang II em Doenças: Hipertensão, IC, Doença Renal
Hipertensão HASS (hipertensão arterial sistêmica): 30–40% dos adultos. Bloqueio do SRAA com IECA/ARB é primeira linha para:
- HAS com proteinúria (ARB + IECA > outros anti-hipertensivos em redução de proteinúria)
- HAS com IC
- HAS com diabetes
- HAS com pós-IAM (IECA reduz mortalidade)
Insuficiência Cardíaca Na IC, o miocárdio fraco → ↓débito cardíaco → ativação reflexa do SRAA (percepção de 'hipoperfusão') → Ang II → retenção de Na⁺ + vasoconstrição → ↑pré e pós-carga → piora da IC (círculo vicioso). Bloqueio de SRAA com IECA/ARB quebra esse ciclo → reduz mortalidade na IC-FEr.
Doença Renal Crônica Ang II aumenta pressão glomerular (vasoconstrição eferente) → hiperfiltração → lesão glomerular progressiva → albuminúria → perda de função renal. IECAs/ARBs revertem esse efeito hemodinâmico e têm efeito anti-fibrótico renal adicional (via ↓TGF-β). Referência: RENAAL (losartana em DM2+nefropatia), IDNT (irbesartana) — redução de progressão a DRCF.
Hiperaldosteronismo primário Tumor adrenal produtor de aldosterona (adenoma de Conn) ou hiperplasia adrenal bilateral: Ang II não é o driver (secreção autônoma de aldosterona), mas o bloqueio de AT1R complementa o tratamento.
Comparativo: Eixo SRAA e Moduladores Farmacológicos
O SRAA é o sistema hormonal peptídico mais explorado pela farmacologia cardiovascular — com múltiplas classes de fármacos atuando em pontos distintos da cascata. Veja o artigo complementar Angiotensina-(1-7): O Contrapeso Protetor e o hub Ciência e Conceitos de Peptídeos.
| Classe | Fármaco exemplo | Alvo | Efeito em Ang II | Tosse? | Uso principal | |---|---|---|---|---|---| | IECA | Enalapril, ramipril, lisinopril | ECA | ↓ Ang II + ↑bradicinina | Sim (10–20%) | HAS, IC-FEr, DRC, pós-IAM | | ARB | Losartana, valsartana, telmisartana | AT1R | Ang II intacta, receptor bloqueado | Não | HAS, IC-FEr, DRC, intolerância a IECA | | ARNi | Sacubitril/valsartana (Entresto) | NEP + AT1R | AT1R bloqueado + ↑bradicinina/ANP | Eventual | IC-FEr (superiora IECA) | | IDR | Aliskiren | Renina | ↓↓ Ang I + Ang II | Não | HAS (uso limitado; combinação com IECA/ARB contraindicada) | | Antagonista MR | Espironolactona, finerenona | Receptor aldosterona | Bloqueia efeito de aldosterona | Não | IC-FEr, DRC diabética, hiperaldosteronismo | | ECA2 ativadores | Em pesquisa | ECA2 | ↓ Ang II → ↑ Ang(1-7) protetora | — | Perspectiva futura |
Para aldosterona e seu papel na IC e DRC: Aldosterona e o Eixo SRAA. Para ECA2 e COVID-19: Receptor ECA2: Angiotensina e SARS-CoV-2.
Pontos-chave sobre Angiotensina II
- Ang II é um octapeptídeo (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) produzido pela cascata angiotensinogênio → renina → Ang I → ECA → Ang II — com meia-vida circulante de apenas ~30–60 segundos
- AT1R (Gq → ↑Ca²⁺): vasoconstrição, aldosterona ↑, hipertrofia cardíaca, retenção de Na⁺ — o receptor 'deletério' da hipertensão crônica
- AT2R (Gi/fosfatase): vasodilatação, anti-hipertrofia, apoptose — o receptor protetor; sua expressão aumenta em tecidos lesados (coração infartado, feto)
- IECAs bloqueiam ECA → ↓Ang II + ↑bradicinina (tosse/angioedema); ARBs bloqueiam AT1R → Ang II intacta mas inativa neste receptor; eficácia cardiovascular equivalente
- Na IC, o SRAA é ativado reflexamente pelo baixo débito cardíaco — IECA/ARB quebra o círculo vicioso de Ang II → retenção hídrica → ↑carga → piora do miocárdio
- Na DRC, Ang II causa hiperfiltração glomerular (vasoconstrição eferente preferencial) → lesão progressiva; IECAs/ARBs têm efeito nefroprotetor além de anti-hipertensivo
- ECA2 converte Ang II em Ang(1-7) — eixo vasodilatador protetor; SARS-CoV-2 usa ECA2 como receptor → reduz Ang(1-7), amplifica efeitos de Ang II
- Duplo bloqueio SRAA (IECA + ARB, ou + aliskiren) aumenta hipercalemia e insuficiência renal sem benefício de mortalidade adicional — contraindicado
Erros Comuns sobre Angiotensina II e SRAA
1. 'IECA e ARB fazem a mesma coisa mecanisticamente' Não são equivalentes mecanisticamente. IECAs bloqueiam ECA → ↓Ang II + ↑bradicinina acumulada. ARBs bloqueiam AT1R → Ang II permanece mas não age (pode agir em AT2R com efeitos potencialmente protetores). A diferença clínica principal: IECAs causam tosse (bradicinina) em 10–20% e angioedema em 0.1–0.7% — ARBs não.
2. 'Combinar IECA + ARB é mais eficaz' O estudo ONTARGET demonstrou que ramipril + telmisartana não reduziu mortalidade cardiovascular além de cada droga isolada, mas aumentou efeitos adversos (hipercalemia, insuficiência renal, hipotensão sintomática). O duplo bloqueio do SRAA é contraindicado nas principais diretrizes internacionais.
3. 'Toda hipertensão com SRAA elevado responde a IECAs/ARBs' Hiperaldosteronismo primário (adenoma de Conn, hiperplasia adrenal) tem secreção autônoma de aldosterona — não depende de Ang II. Nesse caso, IECAs/ARBs têm efeito marginal; o tratamento correto é antagonista de receptor mineralocorticoide (espironolactona, finerenona) ou cirurgia.
4. 'Angioedema por IECA é raro e pode ser ignorado na anamnese' Angioedema por bradicinina (acúmulo causado por IECA) pode ser fatal por obstrução de vias aéreas. A história de angioedema prévio com qualquer IECA é contraindicação absoluta a toda a classe. Alternar para ARB é obrigatório.
5. 'IECAs/ARBs são seguros na gravidez se usados apenas no 1º trimestre' IECAs e ARBs são contraindicados em TODA a gravidez — fetotoxicidade grave inclui oligoidrâmnio, hipoplasia pulmonar fetal, anomalias renais e morte fetal. Mulheres em idade fértil em uso desses fármacos devem usar contracepção eficaz e trocar para alternativa segura ao planejar gravidez.
Quando Procurar Avaliação Profissional
Angiotensina II é um hormônio endógeno — não se suplementa nem se modula diretamente sem prescrição. As situações clínicas relevantes:
Hipertensão arterial diagnosticada ou suspeita PA ≥140/90 mmHg em medições repetidas requer avaliação médica. IECAs e ARBs são frequentemente de primeira linha — o médico avalia indicações, contraindicações (gravidez, estenose bilateral de artéria renal, hipercalemia) e comorbidades presentes.
Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (IC-FEr) IECAs/ARBs são pilares do tratamento. Sacubitril/valsartana (Entresto®) superou IECA em redução de mortalidade na IC-FEr — avaliação pelo cardiologista é mandatória para definir o regime.
Doença renal crônica com proteinúria Nefroproteção com IECA/ARB está indicada em DRC proteinúrica, especialmente com DM2. Monitorar potássio e creatinina nos primeiros 1–2 meses após início ou ajuste de dose.
Tosse persistente em usuário de IECA Tosse seca sem outra causa em paciente usando IECA → trocar para ARB (eficácia equivalente, sem tosse). Angioedema (edema de lábios, língua, laringe) → suspender IECA imediatamente e ir ao pronto-socorro.
Gravidez ou planejamento gestacional IECAs e ARBs devem ser descontinuados antes de engravidar — as alternativas seguras na gravidez incluem metildopa, nifedipino e labetalol, definidas com o médico.