Acetilcolina: síntese, metabolismo e vias colinérgicas no SNC
Acetilcolina (ACh) — neurotransmissor de múltiplos sistemas:
Síntese:
- ChAT (Choline acetyltransferase): catalisador único da síntese; colina + acetil-CoA → ACh + CoA
- Limitada pela disponibilidade de colina: captada do plasma por transportador de alta afinidade CHT1 (SLC5A7) nos terminais colinérgicos
- Colina deriva de: dieta (lecitina, ovos, fígado), reciclagem de ACh via AChE (ver abaixo), síntese hepática a partir de serina
Armazenamento e liberação:
- VAChT (vesicular ACh transporter) embala ACh em vesículas sinápticas
- Despolarização → Ca²⁺ → fusão vesicular → exocitose de ACh
- Toxina botulínica (BoNT) — SNAP-25, VAMP (SNARE proteins) clivadas → bloqueia liberação de ACh → paralisia flácida
- α-Latrotoxina (veneno de viúva-negra) → hiperliberação de ACh → espasmos musculares intensos antes de paralisia
Degradação — Acetilcolinesterase (AChE):
- AChE na fenda sináptica cliva ACh → colina + acetato com enorme velocidade (25.000 moléculas/segundo — das enzimas mais rápidas)
- Colina é recaptada via CHT1 → reciclagem para síntese de nova ACh
- BuChE (butirilcolinesterase) — AChE sérica/plasmática; metaboliza ACh em plasma e outros substratos; ativa pró-drogas (aspirina, succinilcolina)
Principais vias colinérgicas no SNC:
Sistema colinérgico basal (supra-espinhal):
- Núcleo de Meynert (nbM): neurônios colinérgicos projetam para todo o neocórtex; *o mais afetado no Alzheimer* — perda de 60-90% de neurônios colinérgicos do nbM correlaciona com déficit cognitivo
- Septo medial/Banda diagonal de Broca: projetam ao hipocampo (via fórnice) → processamento de memória episódica
- Estes neurônios dependem de NGF (Nerve Growth Factor) para sobrevida; TrkA receptor para NGF
Sistema colinérgico do tronco cerebral:
- Núcleo tegmental pedunculopontino (PPT) e laterodorsal tegmental (LDT): regulam sono REM e ciclos vigília-sono; projetam para tálamo, mesencéfalo
- Ativação colinérgica → fase REM do sono; anticolinérgicos suprimem REM
Junção Neuromuscular (JNM) — colinérgica nicotínica:
- Neurônio motor → libera ACh → nAChR muscular → despolarização placa motora → potencial de ação muscular → contração
- Miastenia Gravis: autoanticorpos contra nAChR (80-85%) ou contra MuSK (15%) → less receptor funcional → fraqueza, ptose, disfagia
- Síndrome de Lambert-Eaton: autoanticorpos contra canais de Ca²⁺ pré-sinápticos (VGCC) → menos liberação de ACh; paraneoplásico (CPCP)
Sistema Nervoso Autônomo:
- SNP (parassimpático): pré-gangliônico nicotínico → pós-gangliônico muscarínico
- SNA simpático: pré-gangliônico nicotínico → pós-gangliônico adrenérgico (exceto glândulas sudoríparas: muscarínico!)
- Medula adrenal: análogo a neurônio pós-gangliônico simpático sem axônio → ACh estimula nAChR → libera adrenalina/noradrenalina no sangue
Receptores muscarínicos M1-M5: farmacologia e alvos clínicos
Receptores Muscarínicos — GPCRs; 5 subtipos (M1-M5):
M1 — pós-gangliônico SNC, córtex, hipocampo, NMJ (pré-juncional), glândulas, estômago:
- Acoplado a Gq → PLC → IP3 (Ca²⁺ intracel) + DAG (PKC) → despolarização, excitação
- M1 no SNC: facilita cognição, LTP, memória de trabalho (no córtex pré-frontal e hipocampo)
- Alvo de agonistas M1 seletivos para DA: xanomeline (avançou a fase 3 em combinação com trospium/Cobenfy® — aprovado 2024 para esquizofrenia!)
- M1 no estômago: estimula secreção ácida → bloqueio M1 (pirenzepina, antiulceroso histórico)
M2 — coração (principal), músculo liso pré-juncional, SNC:
- Acoplado a Gi → ↓ cAMP + abre GIRK (K+ canal) → bradicardia, ↓ AV condução, ↓ contratilidade atrial
- Autorreceptor pré-sináptico: M2 limita liberação de ACh (feedback negativo)
- Estimulação de M2 cardíaco: bradicardia (via nervo vago), como no reflexo de Bezold-Jarisch
- Bloqueio de M2 → taquicardia (atropina em bradicardia, intoxicação por anticolinérgicos)
M3 — músculo liso (broncos, bexiga, TGI), glândulas exócrinas, endotélio:
- Gq → IP3 + DAG → contração de músculo liso; relaxamento de músculo liso VASCULAR via NO (endotelial)
- M3 no pulmão → broncoespasmo; tiotropium/umeclidinium/glicopirrônio = antagonistas M3 de longa ação (LAMAs) para DPOC e asma
- M3 na bexiga: contração do detrusor → micção; solifenacina, tolterodina, oxibutinina = antagonistas M3 para bexiga hiperativa
- M3 nos olhos (músculo ciliar e esfíncter pupilar): acomodação e miose; atropina/tropicamida bloqueiam → midríase e cicloplexia para exame oftalmológico
M4 — SNC (estriado, hipocampo), medula espinhal:
- Gi; analgesia; regulação de dopamina no estriado; M4 antagonistas pesquisados para DP e analgesia
M5 — SNC (área tegmental ventral, substantia nigra), íris, vasos cerebrais:
- Gq; papel em reward/adição (modula dopamina mesolímbica); pouco estudado clinicamente
Mnemônico DUMBELS para estimulação muscarínica excessiva (intoxicação por organofosforados):
- Diarreia e defecação
- Urinação excessiva
- Miose
- Broncoespasmo, bradicardia, secreções brônquicas
- Emese (vômito)
- Lacrimação (lacrimejamento)
- Salivação, sudorese
- Tratamento: atropina IV (antagonista muscarínico não-seletivo) + pralidoxima (PAM — reativa AChE inibida por OP se dado precocemente)
LAMAs (Long-Acting Muscarinic Antagonists) para DPOC:
- Tiotropium (Spiriva®): 24h, M3/M2 — estuda UPLIFT: tiotropium → menos exacerbações, melhor FEV1, melhor qualidade de vida vs placebo
- Umeclidinium (Incruse®): UMEC 24h
- Glicopirrônio (Seebri®): LAMA 12-24h
- Combinações: LABA+LAMA (Anoro® = umeclidínio + vilanterol; Ultibro® = indacaterol + glicopirrônio) → superioridade a cada um isolado em FEV1 e exacerbações
Receptores nicotínicos e inibidores de AChE no Alzheimer: donepezila, rivastigmina, galantamina
Receptores Nicotínicos (nAChR) — canais iônicos pentaméricos:
- 5 subunidades α e β (heteropentâmeros) ou apenas α (homopentâmeros, ex: α7)
- Permeável a Na⁺, K⁺ e Ca²⁺ (especialmente α7 — alta permeabilidade ao Ca²⁺)
- Ativação: despolarização rápida → potencial de ação (JNM, gânglio autônomo, SNC)
Subtipos principais:
- α1β1δε (ou γ) — JNM muscular (adulto); alvo de curare, succinilcolina, rocurônio
- α3β4 — gânglios autonômicos; hexametônio (bloqueador gangliônico histórico)
- α4β2 — mais abundante no SNC; sensível à nicotina; alvo da vareniclina (cessação tabágica)
- α7 — homotetâmero; muito permeável ao Ca²⁺; hipocampo, córtex; ligante de Aβ (associação com DA); pré-sináptico (facilita liberação de glutamato e ACh)
Vareniclina (Champix® / Chantix® — Pfizer) — agonista parcial de α4β2:
- Agonismo parcial: suficiente para reduzir fissura/craving (simula parcialmente nicotina) + antagonismo competitivo (bloqueia nicotina exógena)
- EAGLES trial: vareniclina > bupropiona > NTR (nicotine replacement) > placebo em abstinência de tabaco; sem aumento significativo de eventos neuropsiquiátricos vs placebo no EAGLES (contrário ao black box retirado em 2016)
- Dose: 0.5 mg/dia 1ª semana → 1 mg 2x/dia semanas 2-12; 12-24 semanas
Hipótese colinérgica do Alzheimer (Whitehouse 1982):
- Perda seletiva de neurônios colinérgicos em nbM e septo → déficit de ACh no córtex e hipocampo
- Quantidade de perda de ACh correlaciona com gravidade de demência post-mortem
- Hipótese originalmente central — agora refinada: deficit colinérgico é consequência, não causa primária; amiloide/tau são upstream
- Base racional dos inibidores de AChE: preservar ACh endógena → compensar neurônios perdidos
Inibidores de AChE aprovados para DA:
Donepezila (Aricept® — Eisai/Pfizer) — inibidor reversível de AChE central:
- Mais seletiva para AChE (vs BuChE) — menos efeitos periféricos
- 5-10 mg oral 1x/dia (à noite — menos náusea; ajuda ao sono REM)
- Meia-vida 70-100h → dose diária única
- EFICÁCIA: MMSE +1-3 pontos vs placebo em 12-26 semanas; melhoria de funcionalidade e comportamento; todos os estágios DA
- Patch transdérmico de donepezila (Adlarity®, 2022): alternativa para pacientes com disfagia
Rivastigmina (Exelon® — Novartis) — inibidor PSEUDOIRREVERSÍVEL de AChE e BuChE:
- "Pseudo-irreversível": covalente mas temporário (8-10h de inibição) — "Rip-off" da enzima
- Inhibição de BuChE também → mais efeitos periféricos (náusea > donepezila)
- Oral 1.5-6 mg 2x/dia; PATCH transdérmico 4.6/9.5/13.3 mg/24h (melhor tolerabilidade GI)
- Indicada para DA e Demência na Doença de Parkinson (DDP) — única aprovada para DDP
Galantamina (Razadyne® — Janssen) — inibidor reversível de AChE + modulador alostérico de nAChR:
- Duplo mecanismo: inibe AChE + se liga ao sítio alostérico de nAChR α4β2 e α7 (potencia resposta à ACh em nAChR — APL: "allosteric potentiating ligand")
- Oral 8-16-24 mg/dia (liberação imediata 2x ou ER 1x)
- Extração natural: bulbo de Galanthus woronowii (narcisos); sintetizado agora
Efeitos adversos comuns de inibidores de AChE (efeitos muscarínicos periféricos):
- Náusea, vômito, diarreia, cólicas (M3 TGI) → iniciar com dose baixa, titulação gradual, tomar com comida
- Bradicardia (M2) — contraindicado com bloqueio AV de alto grau; cuidado em síncope
- Aumento de secreções, broncospasmo (raro) em DPOC grave
- Pesadelos vívidos (donepezila especialmente — dose à noite pode causar sono REM excessivo)
- Sinérgico com outros anticolinesterásicos (succinilcolina → prolongamento de bloqueio neuromuscular perioperatório)
Eficácia dos inibidores de AChE em perspectiva:
- Efeito estatisticamente significativo mas modesto: MMSE +1-3 pts (máximo 30), ADL (atividades vida diária) ligeiramente melhoradas, comportamento (NPI) modestamente melhorado
- Não modificam a doença (não retardam progressão patológica) — são sintomáticos
- ~40-50% dos pacientes "respondem" clinicamente (estabilização ou melhora)
- Debate sobre suspensão: suspender donepezila em DA grave → piora funcional acelerada nos 12 meses seguintes (DOMINO-AD trial) → manter mesmo em doença avançada é defensável
Cobenfy® (xanomeline + trospium) — aprovado 2024 para esquizofrenia:
- Xanomeline: agonista M1/M4 muscarinico seletivo; reduz sintomas positivos e negativos de esquizofrenia sem bloquear dopamina (mecanismo completamente novo!)
- Trospium (antimuscarínico periférico quaternário, não penetra SNC): antagoniza efeitos muscarínicos periféricos de xanomeline (náusea, sialorréia) sem comprometer efeito central
- Ensaios EMERGENT: xanomeline-trospium → PANSS -20 a -22 pts vs placebo; aprovado FDA setembro 2024
- Revolução: 70 anos de antipsicóticos dopaminérgicos → primeiro com mecanismo puramente colinérgico