Acetilcolina, receptores muscarínicos e nicotínicos: donepezila, rivastigmina e galantamina no Alzheimer

Apenas melhora sintomas — não modifica a progressão da doença. Donepezila (e os outros inibidores de AChE) preserva a acetilcolina que ainda existe, compensando parcialmente os neurônios colinérgicos perdidos. Isso se traduz em melhoras discretas de cognição, comportamento e funcionalidade (estabilização ou melhora modesta por 6-12 meses), mas a doença continua progredindo por baixo. A distinção clínica importante: um paciente em donepezila está 'melhor do que estaria sem' o medicamento, mesmo que ainda esteja piorando. Os primeiros modificadores de doença reais aprovados são os anticorpos anti-amilóide: lecanemabe (Leqembi®, 2023) e donanumabe (Kisunla®, 2024) — eles reduzem progressão do declínio cognitivo em 27-35% em DA precoce leve (não curam, mas retardam a progressão de forma clinicamente significativa em estágios iniciais).

As três têm eficácia similar em ensaios head-to-head e meta-análises — não há evidência clara de superioridade de uma sobre outra em desfechos cognitivos. As diferenças práticas: (1) Donepezila — dose única diária, boa tolerabilidade, aprovada para todos os estágios; patch disponível; os pesadelos vívidos são efeito adverso peculiar; (2) Rivastigmina — patch é a grande vantagem (melhor tolerabilidade GI que comprimido); única aprovada também para Demência no Parkinson; bloqueia BuChE além de AChE; (3) Galantamina — duplo mecanismo (AChE + modulação de nAChR) que pode oferecer vantagem teórica não claramente demonstrada clinicamente; comprimido ER facilita adesão. A escolha geralmente é guiada por: perfil de efeitos adversos GI tolerados, comorbidades (DA+Parkinson → rivastigmina), preferência por comprimido/patch, custo (todos genéricos disponíveis).

Existe associação preocupante entre uso crônico de anticolinérgicos e risco aumentado de demência — mas causalidade não está completamente estabelecida. Múltiplos estudos observacionais (incluindo Coupland et al. 2019, BMJ — 300.000 pacientes) mostram risco aumentado 25-50% de demência com uso regular de anticolinérgicos fortes (difenidramina/Benadryl, oxibutinina, tolterodina, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos de 1ª geração) acumulado por anos. O mecanismo plausível: bloqueio de receptores muscarínicos M1/M4 no córtex e hipocampo → compromete plasticidade sináptica e memória (paradoxalmente, fazem o oposto dos inibidores de AChE). Limitações: pode haver confunding por indicação (pessoas com sintomas prodrômicos de DA tomam mais anticolinérgicos para sintomas como incontinência/insônia). Mas o sinal é consistente e biologicamente plausível. Prática: rever e minimizar uso de anticolinérgicos em idosos (Critérios de Beers dos EUA os listam como potencialmente inapropriados).

O Anticholinergic Cognitive Burden (ACB) scale pontua medicamentos de 0 a 3 com base na força do bloqueio anticolinérgico: 0 = sem atividade, 1 = efeito anticolinérgico mínimo (ex: metformina), 2 = moderado (ranitidina), 3 = forte (oxibutinina, difenidramina, olanzapina, paroxetina). Pontuação total ≥3 em idosos está associada a comprometimento cognitivo e maior risco de demência em estudos longitudinais. A importância prática: idosos frequentemente tomam múltiplos medicamentos, cada um com leve atividade anticolinérgica — o efeito acumula-se. Uma revisão sistemática de medicamentos com ACB alta em idosos é uma das intervenções mais impactantes que um médico pode fazer para proteger cognição. Alternativas mais seguras geralmente existem para cada classe (ex: solifenacina por mirabegron para bexiga hiperativa; fluoxetina por paroxetina para depressão).

Os antagonistas muscarínicos M3 (LAMAs — Long-Acting Muscarinic Antagonists) têm duas grandes indicações clínicas. (1) DPOC e asma: tiotropium (Spiriva®), umeclidínio (Incruse®) e glicopirrônio (Seebri®) bloqueiam receptores M3 das vias aéreas → broncodilatação duradoura de 12-24h → melhora do VEF1, redução de exacerbações e melhora da qualidade de vida. O estudo UPLIFT confirmou redução de exacerbações com tiotropium vs placebo. Combinações LABA+LAMA (ex: Anoro® = umeclidínio+vilanterol) são superiores a cada componente isolado em DPOC moderada-grave. (2) Bexiga hiperativa e incontinência de urgência: solifenacina (Vesicare®), tolterodina (Detrol®) e oxibutinina bloqueiam M3 do detrusor → reduzem urgência miccional e episódios de incontinência. Cuidado: oxibutinina tem maior penetração no SNC e maior ACB (3) → preferir solifenacina ou mirabegron (agonista β3 — sem bloqueio muscarínico central) em idosos com risco cognitivo. M3 ocular: atropina, tropicamida e ciclopentolato bloqueiam M3 do músculo ciliar e esfíncter pupilar → midríase + cicloplexia para exame oftalmológico.

Organofosforados (pesticidas como paration e malation; agentes neurotóxicos como sarin e VX) inibem a AChE de forma irreversível por fosforilação covalente → acúmulo massivo de ACh em todos os sítios colinérgicos. Os sintomas são memorados pelo mnemônico DUMBELS: Diarreia/defecação; Urge urinária; Miose; Broncospasmo + Bradicardia + Broncoorreia; Emese (vômito); Lacrimejamento; Salivação + Sudorese. Em casos graves: convulsões e parada cardiorrespiratória. Tratamento: (1) Atropina IV em altas doses — antagonista muscarínico; objetivo é secar secreções brônquicas (principal causa de morte); iniciar com 2-4 mg IV e repetir a cada 5-10 minutos até broncoorreia secar; podem ser necessárias dezenas de miligramas em intoxicações graves. (2) Pralidoxima (PAM) IV — reativa a AChE fosforilada se administrada nas primeiras horas antes do 'aging' (envelhecimento permanente do complexo); eficaz para efeitos nicotínicos (fraqueza, paralisia). (3) Benzodiazepínico IV para convulsões. É emergência — acionar SAMU imediatamente.

Atropina é um antagonista muscarínico não-seletivo (bloqueia M1-M5) derivado da Atropa belladonna. Os efeitos decorrem do bloqueio da estimulação parassimpática (colinérgica): (1) Coração: bloqueia M2 do nó sinoatrial → remove o freio vagal → taquicardia; usada em bradicardia sintomática (pós-IAM, reação vasovagal grave; 0.5-1 mg IV repetido até 3 mg). (2) Olhos: bloqueia M3 do músculo ciliar → cicloplexia (paralisa acomodação) e M3 do esfíncter pupilar → midríase; usada para exame de fundo de olho (tropicamida de curta duração) e em uveíte (previne sinéquias). (3) Pulmões e glândulas: reduz secreções brônquicas e salivação — use em pré-anestesia para evitar aspiração. (4) Antídoto de síndrome colinérgica: principal tratamento de intoxicação por organofosforados — doses heroicas podem ser necessárias (ver FAQ acima). Toxicidade anticolinérgica clássica ('mad as a hatter, hot as a hare, dry as a bone, red as a beet, blind as a bat'): confusão, hipertermia, pele seca, rubor, midríase — trate com fisostigmina (AChEi que penetra o SNC) em casos graves.