Síntese, liberação e metabolismo da acetilcolina
Acetilcolina (ACh) — neurotransmissor das junções neuromusculares, SNP e SNC. Único neurotransmissor clássico que não é uma amina — é um éster de colina e acetato:
Síntese: Colina + Acetil-CoA → ACh (via ChAT — Choline Acetyltransferase) — nas vesículas sinápticas
- Colina: 50% reciclada da sinapase (recaptação via CHT1) + 50% da dieta/lecitina
- Acetil-CoA: da mitocôndria (glicólise/β-oxidação)
Armazenamento e liberação:
- ACh empacotada em vesículas via VAChT (Vesicular Acetylcholine Transporter) usando gradiente de H+
- Impulso nervoso → Ca²⁺ entra via VGCC → exocitose de vesículas → ACh na fenda
Hidrólise (única forma de inativação) — sem recaptação de ACh intacta:
- AChE (Acetylcholinesterase): principal enzima de degradação na fenda sináptica — velocidade: uma molécula de AChE degrada ~25.000 ACh/segundo
- ACh → colina + acetato; colina é recaptada via CHT1
- BuChE (butirilcolinesterase / pseudocolinesterase): plasma e fígado; degrada succinilcolina + mivacúrio; polimorfismos → prolongamento do bloqueio neuromuscular com succinilcolina
Inibidores de AChE (AChE-I / anticolinesterásicos):
- Reversíveis: fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, galantamina, donepezil, rivastigmina → aumento de ACh
- Pseudirreversíveis: organofosfatos (pesticidas: parationa, malationa; agentes nervosos: VX, sarin) → fosforilation de AChE → "aging" → permanente (reativação possível se precoce com oximas)
- Toxicidade de organofosfatos (DUMBBELS/SLUDGE): D-defecação, U-urinação, M-miose, B-bradicardia, B-broncoespasmo, E-emese, L-lacrimação, S-salivação; tratamento: atropina (reverte efeitos muscarínicos) + pralidoxima (reativa AChE)
Divisão colinérgica do SNP:
- Todos os gânglios autonômicos (simpáticos e parassimpáticos): neurônio pré-ganglionar → ACh via receptor nicotínico
- Parassimpático pós-ganglionar: ACh via receptor muscarínico → bradicardia, motilidade GI, broncoconstrição, miose, salivação
- Simpático pós-ganglionar: NA (exceto glândulas sudoríparas → ACh muscarínica)
- Junção neuromuscular (JNM): ACh via receptor nicotínico → contração muscular
Receptores nicotínicos (nAChR): junção neuromuscular, gânglios e SNC
Receptores nicotínicos (nAChR) — canais iônicos ligante-dependentes (ionotrópicos):
- Pentâmeros — 5 subunidades (α1-10, β2-4, δ, γ, ε) — formam canal central para Na⁺/K⁺ (e Ca²⁺ nos α7)
Tipos:
- Muscular (α1β1δε) — Junção Neuromuscular:
- ACh se liga às subunidades α → canal abre → Na⁺ entra, K⁺ sai → despolarização da placa motora → potencial de ação muscular → contração - Bloqueadores neuromusculares (BNM) — anestesia: - Despolarizantes: succinilcolina (succinildicolina) → agonista que mantém canal aberto → fasciculações → bloqueio fláccido; metabolismo via BuChE (2-6 min); RISCO: hipercalemia em denervação/imobilização, hipertermia maligna, aumento de PIO - Não-despolarizantes (competitivos): cisatracúrio (degradado por eliminação de Hofmann — seguro em IR/IH), rocurônio (IOT rápida, revertido por sugammadex), vecurônio, pancurônio, atracúrio; revertidos por neostigmina (AChE-I) - Sugammadex (Bridion® — Merck): ciclodextrina que encapsula rocurônio/vecurônio → reversão imediata do BNM sem necessidade de anticolinérgico
- Ganglionar (α3β4 ou α7) — gânglios autonômicos:
- Hexametônio, trimetafana: bloqueadores ganglionares históricos para HAS (hoje obsoletos)
- Neuronal central (α4β2, α7):
- α4β2: principal receptor nicotínico cortical; nicotina tabagismo; vareniclina (Champix/Chantix) — agonista parcial α4β2 → terapia de cessação tabagismo - α7: homopentâmero altamente permeável a Ca²⁺; cognição, inflamação (ativação antiinflamatória via via colinérgica antiinflamatória); alvo para Alzheimer e esquizofrenia (cognição)
Miastenia Gravis (MG):
- Autoanticorpos contra nAChR muscular (α1 subunidade) → bloqueio + degradação de receptores → fraqueza muscular progressiva
- 80-85% anti-AChR positivo; 10-15% anti-MuSK (proteína específica do músculo)
- Tratamento: piridostigmina (AChE-I) — aumenta ACh disponível para os receptores restantes; imunossupressão (prednisona, azatioprina, rituximabe, eculizumabe para MuSK+); timectomia
Receptores muscarínicos M1-M5 e farmacologia autonômica
Receptores muscarínicos (M1-M5) — GPCRs:
| Receptor | Acoplamento | Localização | Efeito | |---|---|---|---| | M1 | Gq → IP₃/DAG | SNC (córtex, hipocampo), gânglios | Cognição, aprendizado, secreção gástrica | | M2 | Gi → ↓ AMPc + K+(GIRK) | Coração (nódulo SA/AV), pré-sináptico | Bradicardia, ↓ condução AV | | M3 | Gq → IP₃/DAG | Músculo liso (brônquio, GI, bexiga), glândulas | Broncoconstrição, motilidade GI, micção, miose, salivação | | M4 | Gi | Striatum, CNS | Modula DA (inibe) | | M5 | Gq | SNC (substância negra, hipocampo) | Vasodilatação cerebral |
Anticolinérgicos (antimuscarínicos) — bloqueadores não-seletivos:
- Atropina: alcalóide da Atropa belladona; antagonista não-seletivo muscarínico
- Usos: bradicardia sintomática (atropina IV 0.5-1mg), intoxicação por organofostofato, pré-medicação anestésica (reduz secreções), cinetose (escopolamina transdermal), olho (midríase para fundoscopia) - Toxicidade (ABCD): Agitation/Alucinações, Boca seca/Batimento cardíaco ↑, Constipação/Calor, Dilatação de pupila/Delírio; "red as a beet, dry as a bone, blind as a bat, mad as a hatter, hot as a hare"
- Ipratrópio/Tiotrópio: antimuscarínico inalatório — broncodilatação (M3 brônquios) para DPOC; tiotrópio LAMA (24h)
- Oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, fesoterodina: M3 seletivos para bexiga hiperativa (IU de urgência); oxibutinina cruza BHE mais (mais confusão em idosos)
- Escopolamina: anti-cinetose, antiemético peri-operatório (patch)
Colinomiméticos muscarínicos:
- Pilocarpina (M3): glaucoma (miose + drenagem de humor aquoso); síndrome de Sjögren (estimula salivação)
- Betanecol (M3): retenção urinária pós-cirúrgica (estimula bexiga/detrusor)
- Cevimeline (M3 seletivo): Sjögren (xerostomia/xeroftalmia)
Inibidores de AChE no Alzheimer: donepezil, rivastigmina e galantamina
Base fisiopatológica: Na DA, há perda proeminente de neurônios colinérgicos do núcleo basal de Meynert → déficit de ACh em córtex e hipocampo → prejuízo de memória e cognição. O eixo colinérgico é importante para consolidação de memória episódica.
Inibidores de AChE aprovados para DA:
Donepezil (Aricept® — Pfizer/Eisai):
- Inibidor reversível e não-competitivo de AChE — alta seletividade para AChE cerebral vs. periférica
- Aprovado para todos os estágios de Alzheimer (leve a grave)
- Dose: 5mg/noite por 4 semanas → 10mg/noite; 23mg/dia para moderado-grave (controverso)
- Efeitos adversos: náusea, diarreia, bradicardia (muscarínico cardíaco), sonhos vívidos (REM sleep enhancement), perda de peso
- T½ ~70h → 1x/dia
Rivastigmina (Exelon® — Novartis):
- Inibidor "pseudo-irreversível" de AChE e BuChE (pseudo-irreversível carbamato — AChE regenera em horas)
- Adesivo transdérmico (preferido): menor náusea vs. oral, estável
- Aprovado para DA e Demência de Parkinson (única aprovação específica para DP entre os AChE-I)
Galantamina (Razadyne® / Nivalin):
- Inibidor competitivo reversível de AChE + modulador alostérico positivo de receptores α4β2 nicotínicos → duplo mecanismo
- Derivado do narciso (Galanthus); naturalmente presente também
- Aprovado para DA leve a moderada
Memantina + AChE-I: combinação padrão em DA moderada-grave (mecanismos complementares: glutamate + ACh)
Limitações: tratamentos sintomáticos — não alteram progressão da doença; benefício modesto mas consistente em cognição e AVDs (6-point improvement on ADAS-cog scale vs. placebo); limitado pela progressão da doença subjacente.
Novos anti-amilóide (doença-modificadores):
- Lecanemabe (Leqembi®) e donanemabe: anticorpos anti-amilóide que reduzem placas → primeiro tratamento comprovado a desacelerar progressão (modestamente): ~25-35% redução de declínio cognitivo; aprovados em 2023-2024; riscos: ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities) — edema/microhemorragias cerebrais
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