Fisiopatologia do Alzheimer e hipótese colinérgica e amiloide
Doença de Alzheimer (DA) — a demência mais comum (60-70% de todas as demências):
Patologia molecular — duas hipóteses não-excludentes:
Hipótese da cascata amiloide:
- Proteína precursora de amiloide (APP) → clivada pela β-secretase (BACE1) e γ-secretase (complexo com presenilina 1/PSEN1) → fragmentos β-amiloide (Aβ40 e Aβ42)
- Aβ42 é mais amiloidogênica (4 aminoácidos extras hidrofóbicos → maior tendência de agregar) → agrega em oligômeros solúveis → protofilamentos → fibrilas → placas amiloide senis extracelulares
- Os oligômeros de Aβ são os mais tóxicos (interferem com sinalização sináptica, ativam microglia, induzem neuroinflamação, desestabilizam microtúbulos)
- Mutações em APP, PSEN1, PSEN2 → Alzheimer familiar de início precoce (< 65 anos, < 5% dos casos)
- APOE-ε4 (alelo de risco mais importante para DA esporádica): reduz clearance de Aβ pelo cérebro → maior deposição amiloide → risco 3-4x (1 alelo) ou 12x (homozigoto ε4/ε4)
Hipótese dos emaranhados tau:
- Tau é uma proteína associada a microtúbulos (MAP) que estabiliza os microtúbulos nos axônios; em DA, tau é hiperfosforilada por kinases (GSK3β, CDK5) → detach dos microtúbulos → tau hiperfosforilada agrega em filamentos helicoidais pareados (PHF) = emaranhados neurofibrilares (NFT) intracelulares
- NFT se correlacionam melhor com a perda sináptica e o grau clínico de demência (estadiamento de Braak: I-VI) que as placas de Aβ
Hipótese colinérgica (base dos tratamentos atuais sintomáticos):
- O núcleo basal de Meynert (nucleus basalis of Meynert — NBM) é a principal fonte de acetilcolina (ACh) para o córtex e hipocampo
- Em DA, os neurônios colinérgicos do NBM degeneram progressivamente → déficit de ACh no córtex e hipocampo → comprometimento de memória e cognição
- Hipótese colinérgica: repor ACh (aumentando sua disponibilidade sináptica inibindo sua degradação) melhora sintomas cognitivos → base dos inibidores de acetilcolinesterase (IAChE)
Estágios clínicos:
- Preclinical AD: biomarcadores positivos (Aβ no LCR ou PET-amiloide), sem sintomas
- MCI (Mild Cognitive Impairment) due to AD: déficit mensurável em 1+ domínio cognitivo sem perda funcional independente
- Demência leve: déficit cognitivo com alguma perda de independência (IAVDs preservados, AAVD comprometidos)
- Demência moderada: perda significativa de independência (necessita ajuda para banho, vestir)
- Demência grave: totalmente dependente, perda da linguagem
Inibidores de AChE, memantina, lecanemabe e donanemabe
INIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASE (IAChE) — Sintomáticos (não modificam progressão):
Mecanismo geral: a acetilcolinesterase (AChE) degrada rapidamente a ACh na fenda sináptica → inibir a AChE → maior disponibilidade de ACh → estimulação dos receptores muscarínicos (M1 — cognição, memória) e nicotínicos no córtex e hipocampo
Donepezila (Aricept® — Eisai/Pfizer; genérico):
- IAChE reversível e seletivo para AChE (vs butirilcolinesterase BChE)
- 5 mg/dia por 4-6 semanas → 10 mg/dia (meia-vida 70h → 1 dose ao dia, ao deitar — ao deitar por causar sonhos vívidos se tomada de manhã)
- Indicada em todos os estágios (leve, moderado e grave — único IAChE aprovado para grave juntamente com memantina)
- Efeitos adversos colinérgicos periféricos: náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, bradicardia/síncope (especialmente em bloqueio AV preexistente → cautela; pausa vagal com síncope → pode necessitar marcapasso), cãibras musculares, pesadelos vívidos (se tomado à noite ou pela manhã)
- Interações: betabloqueadores + donepezila → bradicardia sinérgica; anticolinérgicos → antagonismo (evitar difenidramina, oxibutinina, hioscina — bloqueiam o efeito benéfico do IAChE)
Rivastigmina (Exelon® — Novartis; genérico):
- Inibe AChE E BChE (pseudo-irreversível — carbamilação do sítio ativo com duração de 8-10h)
- Cápsula oral 1,5-6 mg 2x/dia (com alimento); patch transdérmico 4,6/9,5/13,3 mg/24h → adesivo trocado a cada 24h; patch TEM MENOS efeitos GI que oral (liberação mais lenta e uniforme)
- Única aprovada para demência do Parkinson (DLB também) — evidências específicas, especialmente útil no Parkinson-demência onde a BChE é mais importante
- Efeitos adversos: similares à donepezila; dermatite de contato com o patch (1-3%)
Galantamina (Reminyl® — Janssen; genérico):
- Inibe AChE reversivelmente + modulação alostérica positiva dos receptores nicotínicos (α7-nAChR — potencializa a ação da ACh nos receptores nicotínicos → efeito adicional de aprendizado e neuroprotecção)
- 8-24 mg/dia VO; também em formulação XL (1x/dia)
- Similar a donepezila em eficácia
MEMANTINA (Namenda® — Forest/Allergan; Merz; genérico; no Brasil: Ebix® — Torrent; genérico):
Mecanismo (diferente dos IAChE — complementar):
- Receptores NMDA (N-metil-D-aspartato): receptores de glutamato ionotrópicos permeáveis a Ca²⁺; em condições fisiológicas normais, o magnésio bloqueia o canal NMDA em potencial de repouso (bloqueio voltagem-dependente por Mg²⁺); apenas quando há despolarização pós-sináptica suficiente o Mg²⁺ sai e o canal NMDA abre → influxo de Ca²⁺ → potenciação de longo prazo (LTP) → memória
- Em DA: os oligômeros de Aβ e a degeneração levam a tônus excitatório crônico glutamatérgico anormal → ativação tônica de receptores NMDA em baixo nível → influxo crônico pequeno mas contínuo de Ca²⁺ → excitotoxicidade lenta → morte neuronal; além disso, os neurônios ficam em estado de "ruído de fundo" com Ca²⁺ elevado → não podem detectar sinais glutamatérgicos fisiológicos legítimos (LTP) → comprometimento de memória
- Memantina = antagonista não-competitivo dos receptores NMDA com afinidade moderada e cinética rápida de saída ("open channel blocker" cinética rápida): bloqueia a ativação tônica patológica (depolarização crônica baixa → bloqueia) mas libera rapidamente o canal quando há despolarização fisiológica forte (LTP legítimo) → seletivamente suprime o ruído excitotóxico sem comprometer a sinalização sináptica normal
- Indicação: Alzheimer moderado a grave (MMSE 3-14); combinação memantina + IAChE (donepezila + memantina) tem eficácia superior a cada um isolado no Alzheimer moderado-grave (evidence: DOMINO trial, Lancet 2012)
- Dosagem: 5 mg/dia → aumento semanal de 5 mg → 20 mg/dia (10 mg 2x/dia ou 28 mg/dia na formulação XR)
- Efeitos adversos: bem tolerada; tontura, cefaleia, constipação, confusão leve; amantadina (antiparkinsoniano) também bloqueia NMDA — somar com memantina → delirium potencial
IMUNOTERAPIAS ANTI-AMILOIDE (Modificadores de doença — FDA aprovados 2023-2024):
Lecanemabe (Leqembi® — Eisai/Biogen; aprovado FDA acelerado 2023, aprovação regular julho 2023):
- Anticorpo monoclonal IgG1 anti-amiloide-β: liga-se especificamente aos protofibrilas de Aβ (formas intermediárias agregadas que são mais tóxicas) → clearance mediado por microglia → reduz placas de Aβ no PET
- Trial CLARITY AD (N Engl J Med 2022, n=1795): pacientes com DA precoce (MCI/demência leve com PET-amiloide positivo); 18 meses de tratamento → redução de 27% na progressão clínica (CDR-SB) vs placebo; significativa redução de Aβ no PET e biomarcadores de tau no LCR
- ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities): principal efeito adverso; ocorre em 35-40% dos pacientes no grupo lecanemabe (maioria assintomática): ARIA-E (edema) = microedema e sulcos alargados no MRI; ARIA-H (hemorragia) = microhemorragias e siderose superficial; sintomáticos em 3-5% (cefaleia, confusão, náusea, visão turva) → raros graves; risco maior em portadores de APOE-ε4 (especialmente homozigotos ε4/ε4 têm ARIA em > 60%)
- Administração: 10 mg/kg IV a cada 2 semanas
- MRI de monitoramento: antes da dose 5, 7, 14 (primeiros 6 meses) → se ARIA sintomática: suspender até resolução
Donanemabe (Kisunla® — Eli Lilly; aprovado FDA julho 2024):
- Anticorpo IgG1 anti-amiloide-β ligando-se especificamente ao Aβ piroglutamato (forma modificada pós-translacionalmenteque é um componente central das placas maduras)
- Trial TRAILBLAZER-ALZ 2 (JAMA 2023): redução de 35% na progressão no grupo com tau intermediário (mais responsivo)
- Similar perfil de ARIA ao lecanemabe
- Vantagem potencial: quando a placa de Aβ é eliminada (PET negativo), a dose pode ser interrompida (resposta adaptativa por depleção de alvo)
Aducanumabe (Aduhelm® — Biogen; aprovado FDA controversamente 2021 via via acelerada; retirado voluntariamente do mercado em jan 2024 por Biogen): aprovação gerou controvérsia pois 10 dos 11 membros do comitê consultivo da FDA votaram contra a aprovação; retirado do mercado comercial
Contexto clínico das imunoterapias anti-amiloide:
- São indicadas APENAS para DA precoce (MCI ou demência leve com confirmação biológica de Aβ por PET-amiloide ou LCR)
- Custo muito alto (> USD 26.000/ano — lecanemabe no lançamento EUA) → debate intenso de custo-efetividade
- Não disponíveis no Brasil via ANVISA/SUS no momento desta publicação (2026)
- Triagem de candidatos: confirmação de Aβ positivo (PET ou LCR), MRI sem contraindicações (anticoagulante: contraindicação relativa pelo risco de ARIA-H hemorrágica), APOE-ε4 genotipagem para estratificação de risco