CGRP e Enxaqueca: Erenumab, Fremanezumab e Galcanezumab — Neuropeptídeos na Dor Crônica

CGRP: O Neuropeptídeo Central da Enxaqueca

Descoberta e Biologia

CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide):

• Descoberto por Rosenfeld et al., 1983: processamento alternativo do gene da calcitonina (CALC-I)
• Dois isoformas: α-CGRP (neurônios sensoriais periféricos, trigêmeo) e β-CGRP (sistema entérico)
• 37 aminoácidos; meia-vida plasmática ~7 min (degradado por dipeptidil peptidase e endopeptidase neutra)

Distribuição:

• Fibras C e Aδ do gânglio trigeminal → dura-máter + vasos sanguíneos meníngeos
• Gânglio nodoso → vasos coronarianos
• SNC: periaquedutal cinzento, medula, cerebelo (função modulatória)

Receptores de CGRP:

• Receptor CGRP: complexo heterotrimérico de CLR (calcitonin receptor-like receptor) + RAMP1 (Receptor Activity-Modifying Protein 1)
• RAMP1 determina seletividade para CGRP; sem RAMP1, CLR não expressa em superfície
• Distribuição do receptor: musculatura lisa vascular, mastócitos durais, neurônios de segunda ordem

Mecanismo da Enxaqueca: O Papel do CGRP

Teoria trigeminovascular:

1. Trigger: Ativação do gânglio trigeminal (por cortical spreading depression — CSD, hipóxia local, estresse, hormônios)
2. Liberação de CGRP: Terminais trigeminais na dura-máter liberam CGRP, substância P, VIP
3. Efeitos periféricos:

- CGRP → vasodilatação meníngea (receptores CLR/RAMP1 em musculatura lisa vascular) - CGRP → mastócitos durais desgranulam → mais bradiquinina, histamina → sensibilização de nociceptores durais - Neurogeneração (plasma extravasation) — processo em discussão quanto a sua importância clínica

1. Sensitização periférica: Nociceptores de primeira ordem (trigeminal) ficam hipersensíveis → alodínia cutânea pericraniana
2. Sensitização central: Neurônios de segunda ordem no núcleo trigeminal caudalis (NTC) no tronco → alodínia pericorporal
3. → Dor pulsátil latejante + fotofobia/fonofobia/náusea (mediadas por conexões trigeminais com tronco/tálamo/córtex)

Evidência de que CGRP CAUSA enxaqueca:

• Infusão IV de CGRP em pacientes com enxaqueca → induz crise em 60–70% (vs. controles saudáveis ~10%)
• Plasma de CGRP durante crise de enxaqueca: elevado; retorna ao normal com sumatriptano (que alivia a crise)
• Dados clínicos → anticorpos anti-CGRP e anti-receptor CGRP previnem crises

Anticorpos Monoclonais Anti-CGRP: Revolução na Profilaxia

Classe dos Anticorpos Monoclonais

Distinção:

1. Anti-CGRP (bloqueiam o ligante): fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab
2. Anti-receptor de CGRP (bloqueiam CLR/RAMP1): erenumab

Vantagens de anticorpos vs. gepantes (pequenas moléculas):

• Meia-vida longa (semanas a meses) → administração mensal ou trimestral
• Não penetram a BHE (grandes moléculas → ação periférica) → menos efeitos centrais
• Alta seletividade (sem off-targets de gepantes)

Erenumab (Aimovig) — Anti-Receptor CGRP

Farmacologia:

• Anticorpo monoclonal IgG2 humanizado
• Liga-se ao receptor CGRP (CLR/RAMP1 complexo) → bloqueia CGRP de se ligar
• Dose: 70 mg SC ou 140 mg SC mensal

Ensaios clínicos:

Enxaqueca episódica (< 15 dias/mês):

• STRIVE (N=955): erenumab 140 mg → redução de 3,7 dias de crise/mês vs. 1,8 placebo (p<0,001)
• Respondedores ≥50%: 43% (140 mg) vs. 27% (placebo)
• Referência: Goadsby PJ et al., *NEJM* 2017;377(22):2123-32. DOI: 10.1056/NEJMoa1705743

Enxaqueca crônica (≥ 15 dias/mês com ≥ 8 cefaleias):

• ARISE-CM: erenumab 140 mg → redução de 6,6 dias vs. 4,2 placebo
• Melhora clinicamente significativa (≥50%) em 40% dos pacientes

Falha a tratamentos prévios:

• LIBERTY: pacientes com falha a 2–4 profiláticos prévios
• Erenumab 140 mg: 30% respondedores ≥50% vs. 14% placebo
• Importante para headache specialists: opcão real em paciente difícil

Adversos: Constipação (dose-dependente, especialmente 140 mg), reações locais de injeção; elevação de PA sistólica relatada em alguns pacientes

Fremanezumab (Ajovy) — Anti-CGRP

Farmacologia:

• IgG2A humanizado; liga ao ligante CGRP (tanto α-CGRP quanto β-CGRP)
• Dose: 225 mg SC mensal OU 675 mg SC trimestral (flexibilidade importante)
• Vantagem: opção trimestral para menor frequência de injeções

Ensaios:

• HALO (enxaqueca crônica, N=1130): 675 mg trimestral → redução 4,3 dias/mês vs. 2,5 placebo
• HALO-EM (episódica): 225 mg mensal → redução 3,7 dias vs. 1,9 placebo
• Referência: Silberstein SD et al., *NEJM* 2017;377(22):2113-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1709038

Galcanezumab (Emgality) — Anti-CGRP

Farmacologia:

• IgG4 humanizado; liga ao α-CGRP e β-CGRP
• Dose: 240 mg SC (dose de carga no 1º mês), depois 120 mg/mês

Ensaios:

• EVOLVE-1 e EVOLVE-2 (episódica): 120 mg → redução 4,7 dias/mês vs. 2,1 placebo
• REGAIN (crônica): 120 mg → redução 4,8 dias vs. 2,7 placebo

Uso especial em cefaleia em salvas:

• CONQUER trial: galcanezumab 300 mg/mês em cefaleia em salvas episódica
• Redução de ataques semanais: −8,7 vs. −5,2 (placebo) — p=0,04 (primeira aprovação de um anti-CGRP para salvas)

Eptinezumab (Vyepti) — Anti-CGRP (IV)

Diferencial: Formulação intravenosa (90 min infusão); único IV da classe

• Inicio de ação mais rápido: melhora já nos primeiros dias pós-infusão (ideal para paciente hospitalizado com enxaqueca crônica refratária)
• Dose: 100 mg ou 300 mg IV a cada 3 meses

Gepantes: Antagonistas do Receptor CGRP Orais

Distinção dos Anticorpos

Gepantes:

• Moléculas pequenas → penetram BHE (parcialmente) → podem atuar no SNC
• Meia-vida curta (horas) → administração oral aguda ou diária
• Importantes para tratamento AGUDO da crise (vs. anticorpos = profilaxia apenas)

Rimegepant (Nurtec ODT)

Dupla função: agudo E profilaxia:

• Tratamento agudo: 75 mg ODT (dissolução oral)
• Profilaxia (aprovação FDA 2021): 75 mg em dias alternados
• Trial BHV3000-305 (profilaxia): rimegepant a dias alternados → 4,3 dias menos de crise/mês vs. 3,5 placebo (p=0,0099)

Ubrogepant (Ubrelvy)

Tratamento agudo:

• 50 mg ou 100 mg VO
• Trial ACHIEVE I: 50 mg → alívio de dor em 2h: 19,2% vs. 11,8% placebo
• Vantagem vs. triptanos: sem vasoconstrição → seguro em doenças cardiovasculares/cerebrovasculares
• Gepantes + triptanos: podem ser combinados (diferentes mecanismos)

Lasmiditan (Reyvow) — Não é Gepante, Mas Relevante

• Agonista seletivo de receptor de serotonina 5-HT1F
• Não vasoconstritor (diferente de triptanos que são 5-HT1B/1D)
• Acesso ao SNC (sedação como efeito)
• Approved FDA 2019 para tratamento agudo moderado-grave

Outros Neuropeptídeos na Dor Crônica

Substância P (SP) e Receptor NK1

Substância P:

• Undecapeptídeo; membro da família das taquiquininas
• Liberada de fibras C (fibras nociceptivas não-mielinizadas)
• Receptor NK1 (neuroquinina 1) → amplifica sinalização de dor no corno dorsal
• Fenômeno de wind-up: repetição de estímulos → aumento progressivo de resposta dorsal (SP + NMDA)
• Em enxaqueca: SP co-liberada com CGRP do trigeminal → contribui para extravasamento plasmático

Antagonistas NK1:

• Aprepitante (Emend): aprovado para náusea induzida por quimioterapia (central + NK1 intestinal)
• Trials em enxaqueca: falharam (SP contribui menos que CGRP na patofisiologia)
• Dor oncológica: pesquisa ativa; capsaicina depleção de SP (creme 8% aprovado para neuropatia)

PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide)

PACAP e enxaqueca:

• 38 aminoácidos; família do VIP; receptor PAC1 no trigêmeo e vasos meníngeos
• Infusão de PACAP-38 em pacientes com enxaqueca → induz crise em 80% (alta que CGRP)
• Target futuro: anticorpos anti-PAC1 ou anti-PACAP em desenvolvimento (AMG 301)
• Trial fase II AMG 301 (anti-PAC1): não atingiu primário; outras moléculas em pesquisa

VIP (Peptídeo Intestinal Vasoativo) em Dor

VIP:

• Neuropeptídeo de fibras parassimpáticas + trigeminal
• Vasodilatação meníngea (receptor VPAC1/VPAC2)
• Co-liberado com CGRP em crise de enxaqueca → contribui para vasodilatação

Dinorfinas e Sistema Opioide Endógeno

Peptídeos opioides endógenos:

• β-endorfina, encefalinas, dinorfinas: ligam a receptores μ, δ, κ
• Na dor crônica: sistema opioide endógeno frequentemente dessensibilizado ou deficiente
• Mecanismo: estresse crônico, privação de sono → ↓ β-endorfina → hiperalgesia

Implicação: Tratamentos que restauram tônus opioide (exercício, acupuntura comprovada via fMRI) vs. opioides exógenos (risco de hiperalgesia induzida por opioide, OIH)

Comparativo Clínico: Quando Usar Cada Terapia

| Situação | Primeira escolha | |---|---| | Enxaqueca episódica, sem CV | Triptan + gepante (agudo); erenumab/fremanezumab (profilaxia) | | Enxaqueca crônica | Erenumab 140 mg ou fremanezumab 225 mg/mês (profilaxia) | | Doença cardiovascular + enxaqueca | Gepante (agudo) + erenumab (profilaxia) — sem vasoconstrição | | Enxaqueca crônica refratária | Eptinezumab IV 300 mg trimestral | | Salvas episódicas | Galcanezumab 300 mg + O₂ + verapamil | | Profilaxia + agudo em um comprimido | Rimegepant 75 mg (ODT dias alternados + quando necessário) |

Referências

1. Goadsby PJ, et al. "A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine." *N Engl J Med*. 2017;377(22):2123-32. DOI: 10.1056/NEJMoa1705743

1. Silberstein SD, et al. "Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine." *N Engl J Med*. 2017;377(22):2113-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1709038

1. Dodick DW, et al. "ARISE: A Phase 3 randomized trial of erenumab for episodic migraine." *Cephalalgia*. 2018;38(6):1026-37. DOI: 10.1177/0333102418759786

1. Olesen J, et al. "Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine." *N Engl J Med*. 2004;350(11):1104-10. DOI: 10.1056/NEJMoa030505

1. Edvinsson L, et al. "CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic." *Nat Rev Neurol*. 2018;14(6):338-50. DOI: 10.1038/s41582-018-0003-1

1. Robbins MS, Lipton RB. "The epidemiology of primary headache disorders." *Semin Neurol*. 2010;30(2):107-19. DOI: 10.1055/s-0030-1249220

1. Goadsby PJ, Holland PR. "An Update: Pathophysiology of Migraine." *Neurol Clin*. 2019;37(4):651-71. DOI: 10.1016/j.ncl.2019.07.008

Veja também: O que é CGRP? Migrânea, Dor e a Revolução dos Anti-CGRP — conceitos fundamentais sobre esse neuropeptídeo.

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