CGRP: Biologia Molecular e Distribuição Neuronal
Descoberta e gene CALCA
- CGRP descoberto em 1982 por Rosenfeld et al. (Science): análise do gene da calcitonina (CALCA) revelou que splicing alternativo no gene gera dois mRNAs distintos
- Tireóide → exon 4 incluído → pré-pro-calcitonina → calcitonina (regulação do cálcio) - Neurônios → exon 4 excluído → pré-pro-CGRP → α-CGRP (neuropeptídeo)
- Nomenclatura:
- α-CGRP (CGRP-I): 37aa, codificado por CALCA; dominante no sistema nervoso periférico (SNP) e SNC - β-CGRP (CGRP-II): 37aa, 3aa diferentes, codificado por CALCB (gene da amilina em outro locus); predomina no trato GI e SNP
Estrutura de CGRP
- 37 aminoácidos: ponte dissulfeto nos aa 2-7 (N-terminal); Phe-Gly no C-terminal essencial para atividade de receptor
- Família de peptídeos: CGRP, calcitonina, amilina (IAPP), adrenomedulina, intermedina (AM2) — todos compartilham homologia estrutural
- Meia-vida: 7-10 min in vivo (mais longa que muitos neuropeptídeos → tempo suficiente para ação vascular)
Receptor de CGRP: CLR/RAMP1
- Receptor não é uma única proteína mas um heterodímero obrigatório:
- CLR (calcitonin receptor-like receptor, gene CALCRL): GPCR de 7 domínios, Classe B - RAMP1 (receptor activity-modifying protein 1): proteína acessória de 1 domínio transmembrana - CLR sozinho → não funcional; CLR + RAMP1 → receptor de CGRP ativo - CLR + RAMP2 → receptor de adrenomedulina AM1; CLR + RAMP3 → receptor AM2
- Sinalização: CGRP → CLR/RAMP1 → Gαs → ↑cAMP → PKA → vasodilatação (↑↑em CML vasculares)
- Co-receptor RCP (receptor component protein): aumenta sensibilidade do complexo
- AMY1R: CLR + RAMP1 = também receptor de amilina (com menor afinidade) — cruzamento CGRP-amilina
Distribuição do sistema CGRP
- SNP (fibras sensoriais Aδ e C): CGRP abundante nos gânglios do trigêmio (TG), gânglios dorsais
- SNC: substância cinzenta periaquedutal, tronco encefálico, amígdala, hipotálamo, hipocampo
- Sistema trigemino-vascular: fibras do TG inervam vasos meníngeos, seio cavernoso, artérias dura-máter
- Estimulação dessas fibras → liberação de CGRP + SP (substância P) + VIP → vasodilatação + inflamação neurogênica
- Periferia: coração (↓FC, vasodilatação coronária), trato GI, pulmão (broncodilatação), pele (vasodilatação cutânea)
CGRP na Migrânea: Mecanismo Trigeminal e Evidências Clínicas
O papel do CGRP na migrânea — evidências estabelecidas
- CGRP sobe durante crise de migrânea: Goadsby 1988 (Ann Neurol): CGRP elevado no sangue venoso jugular durante crises de migrânea; normaliza com sumatriptana (triptano)
- CGRP exógeno induz migrânea: Lassen 2002 (Cephalalgia): infusão IV de CGRP em migranosos → induz crise típica de migrânea; em não-migranosos → apenas cefaleia
- Antagonistas de CGRP abortam crise: olcegepant (IV) em 2004 → eficaz em crises agudas (prova do conceito)
- Bloqueio crônico previne crises: anticorpos monoclonais anti-CGRP e anti-receptor → eficazes na prevenção
Fisiopatologia da migrânea e CGRP
- Teoria cortical: depressão alastrante cortical (CSD) → ativa fibras Aδ meníngeas → TG → CGRP liberado
- Via trigemino-vascular:
1. Gatilho (stress, privação de sono, hormônios, alimentos) → CSD no córtex? 2. CSD → ativação fibras meníngeas do TG → CGRP + SP liberados nas meninges e vasos 3. CGRP → CLR/RAMP1 em CML vasculares meníngeos → ↑cAMP → ↑vasodilatação artérias dura-máter 4. Inflamação neurogênica: SP + CGRP → extravasamento plasmático, mastócitos → ↑edema meníngeo + dor 5. CGRP → núcleo trigeminal caudal (NC5) → transmissão central da dor → córtex somatossensorial 6. Allodinia (sensibilização central): CGRP → núcleos de ordem superior → sensibilização de neurônios de 2ª e 3ª ordem
Triptanos e CGRP
- Sumatriptana, zolmitriptana, etc.: agonistas de 5-HT1B/1D
- 5-HT1B em vasos: vasoconstricção → ↓dilatação meníngea - 5-HT1D em neurônios pré-sinápticos do TG: ↓liberação de CGRP - Triptanos indiretamente reduzem CGRP → explica parte da eficácia
- Gepants (antagonistas de CGRP orais): rimegepant, ubrogepant — alternativa a triptanos SEM vasoconstrição
- Vantagem: seguros em doença cardiovascular (coronariopatia, HAS) onde triptanos são contraindicados - Rimegepant (Nurtec ODT): aprovado FDA 2020 para tratamento agudo e profilaxia mensal alternado
Anti-CGRP Monoclonais: A Revolução na Profilaxia da Migrânea
Quatro anticorpos monoclonais aprovados
1. Erenumab (Aimovig — Amgen/Novartis)
- Mecanismo: anti-receptor de CGRP (anti-CLR/RAMP1) — único anticorpo anti-receptor (não anti-ligante)
- Dose: 70 mg ou 140 mg SC mensal
- STRIVE trial (Goadsby 2017, NEJM): N=955 migrânea episódica
- 50% redução de dias de migrânea/mês vs. placebo em ~45% pacientes (140 mg) - ↓Dias de migrânea: -3.7 dias/mês (140 mg) vs. -1.8 (placebo)
- LIBERTY trial: migrânea episódica refratária a ≥2 profiláticos → erenumab 140 mg → ainda eficaz
- Aprovado FDA: maio 2018 (primeiro anti-CGRP aprovado no mundo)
2. Fremanezumab (Ajovy — Teva)
- Mecanismo: anti-CGRP (anti-ligante) — humanizado
- Dose: 225 mg SC mensal OU 675 mg SC trimestral
- HALO trial (Silberstein 2017, NEJM): N=1130 migrânea crônica
- ↓Dias de cefaleia: -4.6 dias/mês (mensal) vs. -2.5 (placebo) - 50% resposta: 41% (mensal), 38% (trimestral) vs. 18% (placebo)
- Vantagem: opção trimestral (adesão facilitada)
- Aprovado FDA: setembro 2018
3. Galcanezumab (Emgality — Eli Lilly)
- Mecanismo: anti-CGRP (anti-ligante) — humanizado
- Dose: 120 mg SC mensal (dose de ataque 240 mg no 1º mês)
- EVOLVE-1 e EVOLVE-2 trials (Stauffer 2018): N=858 e N=915 migrânea episódica
- ↓Dias de migrânea: -4.7 dias/mês (Evolve-1) vs. -2.8 (placebo) - 50% resposta: 61% vs. 38% (placebo)
- Também aprovado para dor em cluster headache episódico (único anti-CGRP para cluster!)
- Aprovado FDA: setembro 2018
4. Eptinezumab (Vyepti — Lundbeck/Alder)
- Mecanismo: anti-CGRP (anti-ligante) — administração IV (único IV entre os 4)
- Dose: 100 mg ou 300 mg IV trimestral (infusão de 30 min)
- PROMISE-1 e PROMISE-2 trials: eficácia rápida (desde o Dia 1 pós-infusão!)
- PROMISE-2 (N=1072 migrânea crônica): ↓dias de cefaleia -7.7 (300 mg) vs. -5.6 (placebo)
- Vantagem: início de ação imediato + infusão supervisionada (aderência garantida)
- Aprovado FDA: fevereiro 2020
CGRP em Outras Condições e Perspectivas Futuras
Gepants — antagonistas orais de CGRP receptor
- Primeira geração (olcegepant, telcagepant): hepatotoxicidade → desenvolvimento suspenso
- Segunda geração: sem hepatotoxicidade — aprovados:
- Ubrogepant (Ubrelvy): 50-100 mg oral, tratamento agudo; aprovado FDA dez/2019 - Rimegepant (Nurtec ODT): 75 mg sublingual, agudo E profilaxia (1x por 2 dias); aprovado FDA fev/2020 (agudo) e mai/2021 (profilaxia) - Atogepant (Qulipta): oral diário, profilaxia; aprovado FDA set/2021 - Zavegepant (Zavzpret): spray nasal; aprovado FDA mar/2023 — único intranasal
- Vantagem crítica dos gepants vs. triptanos: sem risco de uso excessivo (medication overuse headache) com uso frequente
CGRP em dor crônica além da migrânea
- Cefaleia em salvas (cluster headache): ↑↑CGRP durante crises; galcanezumab eficaz no episódico
- Neuralgia trigeminal: CGRP envolvido na sensibilização central?
- Fibromialgia: ↑CGRP periférico e central — contribui para dor difusa?
- Lombalgia crônica: CGRP em nervos da dura-máter espinal; antagonistas locais em investigação
- Dor pós-amputação (phantom limb): CGRP nas fibras do toco nervoso?
CGRP e cardiovascular
- CGRP: vasodilatador coronário mais potente que nitrato
- Angina refratária: CGRP IV → ↓angina em pequenos estudos (nos anos 1990)
- ↑CGRP em sepse e choque séptico → vasodilatação extrema → hipotensão → CGRP como mediador do choque?
- Anti-CGRP e cardiovascular: monitoramento de PA e eventos cardíacos em estudos (sem sinal adverso claro até agora)
CGRP e osso
- Osteoblastos e osteoclastos: expressam CLR/RAMP1
- CGRP → ↑formação óssea (↑atividade osteoblasto via cAMP) + ↓reabsorção (↓RANKL indiretamente)
- Fraturas: CGRP aumenta no calo ósseo → ↑vascularização → ↑reparo?
- Anti-CGRP crônico: impacto teórico no metabolismo ósseo? — monitoramento em estudos de longo prazo
Perspectivas de futuro
- Novos gepants: investigação em cefaleia em salvas, PTSD com cefaleia
- CGRP em menopausa: fogachos mediados por CGRP no hipotálamo? Fezolinetant (anti-NKB) eficaz, mas CGRP também?
- Bispecífico CGRP+PACAP: combinação para cobrir via alternativa da migrânea?
- Biomarcador de resposta: CGRP plasmático como preditor de resposta a anti-CGRP? — dados inconclusivos
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