O Que é Vitamina B12
A Única Vitamina Exclusivamente Animal
Vitamina B12 = cobalamina:
- Vitamina hidrossolúvel de maior complexidade estrutural — anel de corrina com átomo de cobalto central
- Única vitamina que contém metal pesado na estrutura
- Fontes alimentares: EXCLUSIVAMENTE de origem animal (carne, peixe, aves, ovos, laticínios)
- Algas: Contêm análogos de B12 que NÃO têm atividade biológica em humanos (pseudovitamina B12)
Formas biológicas:
- Metilcobalamina: Cofator de metionina sintase (citoplasma)
- Adenosilcobalamina: Cofator de metilmalonil-CoA mutase (mitocôndria)
- Cianocobalamina: Forma sintética estável (suplemento) — convertida para as formas ativas in vivo
- Hidroxocobalamina: Forma natural em alimentos; usada em injeções IM
Reservas corporais:
- Estoque hepático: 2-5 mg (suficiente para 3-5 anos sem ingestão)
- Por isso: Deficiência se manifesta lentamente (meses a anos após início de dieta vegana sem suplementação)
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Absorção de B12
O Papel Essencial do Fator Intrínseco
Absorção dependente de FI:
- B12 da dieta (ligada a proteínas) → estômago → pepsina + HCl cliva a ligação → B12 livre
- B12 livre → liga-se a Haptocorrina (HC/transcobalamina I) salivar e gástrica
- No duodeno: Proteases pancreáticas clivam HC → B12 libera
- B12 + Fator Intrínseco (FI) secretado pelas células parietais gástricas → complexo B12-FI estável
- No íleo terminal: Receptor Cubilin/Amnionless detecta B12-FI → endocitose
- No enterócito: B12 libera do FI → circulação → liga-se a Transcobalamina II (TCII)
- B12-TCII = Holotranscobalamina (holoTC) = fração metabolicamente ativa
Absorção independente de FI (doses altas):
- ~1% de B12 absorvido por difusão passiva sem FI
- Base para suplementação oral em altas doses (1000-2000 µg/dia) mesmo sem FI (anemia perniciosa)
Causas de má-absorção de B12:
- Gastrite atrófica: Menos células parietais → menos FI → menos B12 absorvida (comum em idosos > 70 anos)
- Anemia perniciosa: Anticorpos anti-FI e anti-células parietais → bloqueio completo da absorção (doença autoimune)
- Ressecção de íleo terminal: Remove receptor Cubilin → sem absorção de B12-FI
- Cirurgia bariátrica (bypass gástrico): Menos estômago → menos FI
- Metformina: Compete com B12 no receptor ileal → reduz absorção (uso crônico → deficiência em 5-30% dos usuários)
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Mecanismo Bioquímico
As Duas Reações Enzimáticas Essenciais
1. Metionina Sintase (Metilcobalamina, citoplasma): ``` Homocisteína + 5-MTHF (5-metiltetrahidrofolato) → Metionina + THF (cofator: metilcobalamina como transportador de grupo metil) ```
Consequências de déficit:
- Homocisteína acumula → dano vascular (trombose, aterosclerose)
- THF não é regenerado → folato "preso" como 5-MTHF → deficiência funcional de folato → menos síntese de DNA (dUTP → dTTP → dTMP → DNA)
- Menos síntese de DNA → menos divisão celular → anemia megaloblástica (precursores eritroides não conseguem dividir → células grandes, volumosas = megaloblastos)
- Menos metionina → menos S-adenosilmetionina (SAM) → menos metilação de DNA/histonas → epigenética perturbada
2. Metilmalonil-CoA Mutase (Adenosilcobalamina, mitocôndria): ``` L-Metilmalonil-CoA → Succinil-CoA (cofator: adenosilcobalamina) ```
Metilmalonil-CoA vem de:
- Degradação de aminoácidos de cadeia ramificada (Ile, Val, Met, Thr)
- Oxidação de ácidos graxos de cadeia ímpar (C17, C19 — comuns em laticínios)
- Propionato intestinal
Consequências de déficit:
- MMA-CoA acumula → Ácido Metilmalônico (MMA) urinário elevado
- MMA incorporado erroneamente em ácidos graxos → membranas neurais anômalas
- Desmielinização → neuropatia subaguda combinada da medula espinal
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Manifestações Clínicas da Deficiência
Hematológico e Neurológico
Anemia Megaloblástica:
- Hemácias grandes (macrocíticas, VCM > 100 fL) com hipersegmentação de neutrófilos
- Anemia com leucopenia e trombocitopenia possíveis (pancitopenia em deficiência severa)
- Sintomas: Fadiga, palidez, dispneia, taquicardia
Neuropatia Subaguda Combinada da Medula (SCD):
- Degeneração das colunas posteriores (sensitiva) + laterais (piramidal)
- Sintomas: Parestesias (formigamento/dormência nas mãos e pés), ataxia, espasticidade
- Perda de propriocepção → dificuldade de marcha
- Comprometimento cognitivo (demência B12-reversível)
- CRÍTICO: Neuropatia pode ocorrer SEM anemia (especialmente se há alto folato na dieta — folato "mascara" o defeito hematológico)
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Diagnóstico
B12, holoTC, MMA e Homocisteína
| Marcador | Sensibilidade | Significado | |---------|--------------|------------| | B12 sérica total | Baixa (60%) | Inclui análogos inativos | | Holotranscobalamina (holoTC) | Alta (90%) | Fração metabolicamente ativa | | MMA urinário | Muito alta | Detecta déficit funcional mesmo com B12 normal | | Homocisteína | Alta | Sobe também em deficiência de folato e B6 |
Valores de referência:
- B12 sérica: >200 pg/mL (convencional); <300 pg/mL = zona cinza
- holoTC: >35 pmol/L = adequado; <20 pmol/L = depleção
- MMA: < 0,4 µmol/L = normal; elevado = déficit funcional de B12
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Suplementação
Veganos e Populações de Risco
Quem precisa suplementar:
- Veganos e vegetarianos estritos: SEMPRE
- Veganos grávidas/lactantes: Suplementação obrigatória (bebê não tem reserva → risco de neuropatia)
- Usuários de metformina: Monitorar B12 anualmente
- Idosos > 70 anos: Absorção reduzida
- Pós-cirurgia bariátrica: Suplementação rotineira
Formas e doses:
- Cianocobalamina oral 1000-2000 µg/dia: Mesmo sem FI, 1% absorvido por difusão = suficiente
- Metilcobalamina sublingual: Absorção direta, sem conversão necessária
- Hidroxocobalamina IM 1000 µg/semana: Para anemia perniciosa (sem FI)
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Referências
- Green R. "Vitamin B12 deficiency from the perspective of a practicing hematologist." *Blood.* 2017;129(19):2603–2611.
- Stabler SP. "Clinical practice. Vitamin B12 deficiency." *N Engl J Med.* 2013;368(2):149–160.
- Andrès E, et al. "Oral cobalamin therapy for the treatment of patients with food-cobalamin malabsorption." *Am J Med.* 2001;111(2):126–129.
- de Jager J, et al. "Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial." *BMJ.* 2010;340:c2181.
- Pawlak R, et al. "How prevalent is vitamin B(12) deficiency among vegetarians?" *Nutr Rev.* 2013;71(2):110–117.
- Hunt A, et al. "Vitamin B12 deficiency." *BMJ.* 2014;349:g5226.