Vitamina B12: A Vitamina do Cobalto
Estrutura e Formas
Cobalamina:
- Único composto orgânico com cobalto em seres vivos
- Grupo corrina (anel corrinoide com Co central) + Nucleotídeo 5,6-dimetilbenzimidazol
- Formas Biologicamente Ativas:
- Metilcobalamina (MeCbl): Co-CH₃; Cofator da Metionina Sintase (MTR) - Adenosilcobalamina (AdoCbl): Co-Adenosil; Cofator da Metilmalonil-CoA Mutase (MMUT)
- Formas de Suplemento:
- Cianocobalamina: Estável, barata; Deve ser convertida in vivo para MeCbl/AdoCbl - Hidroxicobalamina: Antídoto para Cianeto (sequestra CN⁻ → Ciano-Cbl inerte)
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Absorção: Um Percurso Complexo
5 Etapas da Absorção de B12 Alimentar:
Etapa 1 — Gástrica (pH ácido):
- B12 ligada a proteínas alimentares → Pepsina + HCl → B12 liberada
- B12 livre → Liga Haptocorrina (HC = Proteína-R) secretada pela saliva/estômago
- Haptocorrina protege B12 do pH ácido
Etapa 2 — Duodenal (pH neutro):
- Pancreatina degrada Haptocorrina (proteólise)
- B12 livre → Liga Fator Intrínseco (FI):
- FI: Glicoproteína 45 kDa; Produzida exclusivamente por Células Parietais Gástricas - FI tem alta afinidade por B12 (Kd ~10⁻¹⁰M) - Complexo B12-FI: Resistente às proteases duodenais
Etapa 3 — Íleo Terminal:
- Receptor CUBAM (Cubilin + Amnionless): Heterocomplex nas microvilosidades ileais
- Liga Complexo B12-FI → Endocitose mediada por receptor
- FI degradado em lisossomos → B12 liberada no citossol → Liga Transcobalamina II (TCII)
Etapa 4 — Circulação:
- TCII-B12 → Transportado para todos os tecidos; TfR-TCII receptor → Endocitose de TCII-B12
- Haptocorrina (HC) plasmática: Transporta 80% da B12 plasmática mas não a entrega — Pool de reserva (Fígado)
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Metilcobalamina: Ciclo do Folato e Homocisteína
Metionina Sintase (MTR) + MeCbl: ``` Homocisteína + 5-MTHF (5-Metiltetrahidrofolato) ↓ MTR (com MeCbl como cofator intermediário) Metionina + THF (Tetrahidrofolato) ```
Sem B12 → Armadilha do Metil (Methyl-Folate Trap):
- MeCbl não disponível → MTR não funciona → 5-MTHF acumula (não pode converter para THF)
- Menos THF disponível → Menos N5,N10-Metilentetrahidrofolato (para TYMS)
- TYMS converte dUMP → dTMP (Timidilato) → Sem dTMP → Células não duplicam DNA
- Macrocitose: Eritrócitos crescem mas não se dividem → Megaloblastos
- Hiperhomocisteinemia: Hcy não é remetilada → Acumula → Risco cardiovascular
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Adenosilcobalamina: Metilmalonil-CoA Mutase
Metilmalonil-CoA Mutase (MMUT) + AdoCbl: ``` L-Metilmalonil-CoA → (MMUT + AdoCbl) → Succinil-CoA ↓ Krebs ```
Substrato Metilmalonil-CoA vem da:
- Catabolismo de Val, Ile, Met, Tre (aminoácidos glucogênicos)
- Ácidos Graxos de Cadeia Ímpar (C15, C17)
- Propionato (fermentação colônica de proteínas)
Sem AdoCbl → Metilmalonil-CoA acumula → Ácido Metilmalônico (MMA) elevado na urina:
- MMA urinário: Marcador diagnóstico de deficiência de B12 (mais sensível que B12 sérica)
- Ácido Propiônico também acumula
Mecanismo de Neurotoxicidade de MMA:
- MMA interfere com a síntese de Ácidos Graxos da Bainha de Mielina (substitui malonato na FAS) → Ácidos Graxos de cadeia ímpar (C15, C17) anômalos na mielina → Instabilidade → Degeneração
- Neuropatia Subaguda Combinada: Desmielinização dos funículos posterior e lateral (Cordão Dorsal)
- Sinais: Perda de propriocepção e vibração, Ataxia sensorial, Paraparesia espástica progressiva
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Anemia Perniciosa e Diagnóstico
Anemia Perniciosa (AP):
- Doença autoimune: Anticorpos destroem células parietais ou FI
- Tipo I: Anticorpos Anti-FI bloqueadores (ligam B12-binding site → FI não capta B12)
- Tipo II: Anticorpos Anti-FI ligantes (ligam complexo FI-B12 → Cubam não o reconhece)
- Anticorpos Anti-Células Parietais (APCA): Contra H/K-ATPase → Menos FI + Menos HCl
Diagnóstico:
- B12 sérica: < 200 pg/mL = Deficiência
- MMA urinário: Elevado (sensível mesmo com B12 sérica limítrofe)
- Homocisteína plasmática: Elevada
- Anticorpos Anti-FI + APCA
- Schilling Test (histórico): B12 radioativa oral vs. IV
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Referências
- Stabler SP. "Vitamin B12 deficiency." *N Engl J Med.* 2013;368(2):149–160.
- Green R, et al. "Vitamin B12 deficiency." *Nat Rev Dis Primers.* 2017;3:17040.
- Nexo E, Hoffmann-Lücke E. "Holotranscobalamin, a marker of vitamin B-12 status: analytical aspects and clinical utility." *Am J Clin Nutr.* 2011;94(1):359S–365S.
- Ramanujam VM, et al. "Biochemistry of hematopoiesis and the role of vitamin B12 and folate." *J Clin Pathol.* 2019.
- Andres E, et al. "Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients." *CMAJ.* 2004;171(3):251–259.
- Finsterer J. "Hematological manifestations of primary mitochondrial disorders." *Acta Haematol.* 2007;118(2):88–98.