Tumores Neuroendócrinos (TNEs): Somatostatina, Octreotida/Lanreotida, 177Lu-DOTATATE (NETTER-1) e Radioterapia com Receptor de Peptídeo (PRRT)

Tumores Neuroendócrinos: Visão Geral

Definição e Classificação

TNEs (Tumores Neuroendócrinos):

• Neoplasias derivadas de células neuroendócrinas do sistema difuso neuroendócrino
• Expressam: cromogranina A (CgA), sinaptofisina, NSE (Enolase Neuronal Específica)
• Variante: PanNET (pancreáticos), GEP-NET (gastro-entero-pancreáticos), pulmonares, outros

Classificação OMS 2022 (bem diferenciados):

• NET G1: Ki-67 < 3%, mitoses < 2/10 HPF
• NET G2: Ki-67 3–20%, mitoses 2–20/10 HPF
• NET G3: Ki-67 > 20%, mitoses > 20/10 HPF (ainda bem diferenciado, mas alto grau)
• NEC (carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado): Ki-67 > 20% + morfologia agressiva (G3 de alto grau por definição)

Localizações:

• Intestino delgado/íleo distal: mais comum (40%)
• Pâncreas: 10–25% (insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, VIPoma)
• Pulmão: segundo mais comum (30%)
• Reto/apêndice: frequentes

Síndromes Funcionais

Síndrome carcinoide:

• TNEs do intestino secretam serotonina (5-HT) + substância P + histamina + calicreína
• Sintomas: rubor facial (flushing), diarreia, broncoespasmo, cardiomiopatia (valvulopatia de câmaras direitas — Síndrome de Hedinger)
• Ocorre principalmente com metástases hepáticas (fígado normalmente degrada serotonina)

Gastrinoma (Síndrome de Zollinger-Ellison):

• Gastrina excessiva → hipercloridria → úlceras pépticas múltiplas (duodenais + jejunais)
• 25% associados a MEN1 (múltiplas neoplasias endócrinas tipo 1)
• Tratamento: IBP em altas doses + localização e ressecção

Insulinoma: células beta → hipoglicemia em jejum (C835)

VIPoma (Síndrome WDHA): VIP excessivo → diarreia aquosa, hipocalemia, acloridria

Somatostatina e Seus Receptores em TNEs

Os Receptores SSTR

Receptores de Somatostatina (SSTR1-5):

• 5 subtipos: SSTR1, 2, 3, 4, 5 — todos GPCRs acoplados a Gi
• SSTR2: mais expresso em TNEs GEP (intestino, pâncreas); principal alvo terapêutico
• SSTR3 e SSTR5: também expressos; pasireotida tem afinidade por 1-3-5 (além do 2)

Por que TNEs expressam SSTR2:

• Células neuroendócrinas normais expressam SSTR2
• TNEs bem diferenciados (G1-G2): mantêm a expressão de SSTR2 (alta em 70–90%)
• TNEs pouco diferenciados (G3 NEC): SSTR2 baixo ou ausente → refratários a análogos

Análogos de Somatostatina

Somatostatina nativa:

• 14 aminoácidos (SRIF-14); meia-vida < 3 min → inviável clinicamente

Octreotida (Sandostatin):

• Octapeptídeo cíclico com D-Phe e D-Trp (substituições que aumentam a meia-vida)
• Meia-vida SC: ~2h; IV: ~1,5h
• Afinidade: SSTR2 > SSTR5 > SSTR3 (não se liga SSTR1 ou 4)
• Formulações: SC 3×/dia; LAR (Long-Acting Release) IM/4 semanas

Lanreotida (Somatuline Autogel):

• Octapeptídeo cíclico; formulação em hidrogel aquoso → liberação prolongada
• SC profundo (sem reconstituição) a cada 4 semanas
• Afinidade: similar à octreotida (SSTR2/5 predominantemente)

Eficácia antiproliferativa:

• PROMID (octreotida LAR 30 mg vs. placebo em TNE de intestino médio): tempo para progressão dobrado (14,3 vs. 6 meses)
• CLARINET (lanreotida 120 mg vs. placebo em GEP-NET não-funcionantes): PFS significativamente prolongado (NR vs. 18 meses)

Efeitos sistêmicos da octreotida/lanreotida:

• Controle de sintomas da síndrome carcinoide: redução de flushing em 70–80%
• Supressão de serotonina + substância P → diarreia melhora em 60%
• Antiproliferativo: estabilização de doença em 40–50%

Pasireotida: Multirreceptor

Pasireotida (Signifor):

• Ciclohexapeptídeo; afinidade para SSTR1, 2, 3 e 5 (vs. octreotida/lanreotida: apenas 2 e 5)
• Indicação primária: Síndrome de Cushing (C837 deste blog)
• Em TNEs: dados de atividade em resistência a octreotida (SSTR2-baixo → SSTR5-alto → switch para pasireotida)
• Pasireotida LAR: disponível para TNEs refratários (off-label)

68Ga-DOTATATE PET/CT: Imagem de Receptores de Somatostatina

Como Funciona

DOTATATE:

• DOTA-Tyr³-octreotata: quelante DOTA + octreotato → chelato com Gálio-68 (68Ga, emissor de pósitrons)
• 68Ga: T½ 68 min; PET (emissão de pósitrons)
• Liga-se a SSTR2 com alta afinidade → TNEs SSTR2-positivos iluminam na PET

Vantagens sobre octreocintilografia (OctreoScan):

• Resolução muito superior (PET vs. SPECT)
• Detecção de lesões menores (< 1 cm)
• Resultado em 2h vs. 24h do OctreoScan
• Sensibilidade: 97%; especificidade: 93% (meta-análise 2022)

177Lu-DOTATATE: Terapia com Receptor de Peptídeo (PRRT)

Princípio da PRRT

PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy):

• Principio: peptídeo que liga receptor tumoral + emitente de radiação ligado → deliver de radiação ao tumor
• 177Lu (Lutécio-177): emissor beta-menos (T½ 6,7 dias) + gama (para imagem)
• 177Lu-DOTATATE: octreotato quelatado com 177Lu → liga SSTR2 nos TNEs → radiação beta destrói célula tumoral

Mecanismo:

1. 177Lu-DOTATATE administrado IV
2. Liga SSTR2 nas células do tumor → internalização + retenção
3. Emissão beta (alcance 2 mm): destrói DNA tumoral + células vizinhas (crossfire effect)
4. Emissão gama: permite imagem dosimétrica pós-terapia (SPECT/CT)

NETTER-1 (2017 — N Engl J Med)

Estudo NETTER-1:

• 229 pacientes com TNE de intestino médio Ki-67 < 20% (G1-G2), expressão de SSTR ≥ 2 na OctreoScan/DOTATATE PET, progressão após octreotida LAR 30 mg
• 177Lu-DOTATATE 7,4 GBq × 4 doses a cada 8 semanas vs. octreotida LAR 60 mg

Resultados:

• PFS aos 20 meses: 65,2% (177Lu) vs. 10,8% (octreotida 60 mg)
• Redução de risco de progressão: HR 0,21 (79% de redução)
• Resposta objetiva: 18% vs. 3%
• Doença estável: 66% vs. 41%
• Sobrevida global (OS): análise mais longa → benefício de sobrevida confirmado

Aprovação:

• FDA: janeiro 2018 (Lutathera, Advanced Accelerator Applications / Novartis)
• ANVISA: em revisão (acesso limitado no Brasil)

Efeitos Adversos da PRRT

Toxicidade hematológica:

• Mielossupressão: leucopenia/plaquetopenia grade 3-4 em 5–10%
• Síndrome mielodisplásica (MDS): risco acumulativo ~2–3% após múltiplos ciclos

Toxicidade renal:

• Rim: SSTR2 em túbulos renais → captação de 177Lu → risco de nefrotoxicidade
• Prevenção: aminoácidos IV (lisina + arginina) durante cada infusão de 177Lu → competição com tubular → proteção renal

Toxicidade hepática:

• Metástases hepáticas grandes: risco de hepatotoxicidade com doses altas
• Monitoramento: ALT/AST + creatinina antes de cada ciclo

Referências

1. Strosberg J, et al. "Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors." *N Engl J Med*. 2017;376(2):125-35. DOI: 10.1056/NEJMoa1607427

1. Rinke A, et al. "Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group." *J Clin Oncol*. 2009;27(28):4656-63. DOI: 10.1200/JCO.2009.22.8510

1. Caplin ME, et al. "Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors." *N Engl J Med*. 2014;371(3):224-33. DOI: 10.1056/NEJMoa1316158

1. Hofman MS, et al. "High management impact of Ga-68 DOTATATE (GaTate) PET/CT for imaging neuroendocrine and other somatostatin expressing tumours." *J Med Imaging Radiat Oncol*. 2012;56(1):40-7. DOI: 10.1111/j.1754-9485.2011.02327.x

1. Öberg K, et al. "Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up." *Ann Oncol*. 2012;23(Suppl 7):vii124-30. DOI: 10.1093/annonc/mds295

1. Bodei L, et al. "Peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-DOTATATE: the IEO phase I-II study." *Eur J Nucl Med Mol Imaging*. 2011;38(12):2125-35. DOI: 10.1007/s00259-011-1902-1

1. Brabander T, et al. "Long-term efficacy, survival, and safety of [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with gastroenteropancreatic and bronchial neuroendocrine tumors." *Clin Cancer Res*. 2017;23(16):4617-24. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2743

Veja também: Síndrome Carcinoide e Tumores Neuroendócrinos: Serotonina, Substância P e Taquicininas.