Síndrome Carcinoide e Tumores Neuroendócrinos: Serotonina, Substância P e Taquicininas

Tumores Neuroendócrinos e a Síndrome Carcinoide

Os Tumores Neuroendócrinos (NETs) são neoplasias que se originam de células neuroendócrinas dispersas — aquelas que têm características neurais (vesículas de secreção, resposta elétrica) E endócrinas (secretam peptídeos e aminas).

Epidemiologia:

• NETs: 2,5–5 por 100.000/ano (incidência crescendo por melhor diagnóstico)
• Prevalência crescente: NETs são indolentes e pacientes vivem muitos anos → acumula casos
• Localizações: Intestino delgado (midgut — 25%), pâncreas (20%), pulmão (25%), reto (13%)

A síndrome carcinoide ocorre em ~10% dos pacientes com NETs e quase exclusivamente em casos com metástases hepáticas (daí a importância das mets no diagnóstico/manejo).

---

Serotonina: O Mensageiro Central da Síndrome Carcinoide

Biossíntese de Serotonina nos NETs

As células enterocromafins (EC — Enterochromaffin cells) do intestino são as maiores produtoras de serotonina do corpo:

• 90–95% da serotonina corporal está nos enterócitos EC do trato GI (não no SNC!)
• Precursor: Triptofano (aminoácido essencial) → 5-hidroxitriptofano (5-HTP) por TPH1 (Tryptophan Hydroxylase 1 — isoforma intestinal) → serotonina (5-HT) por AADC

Nos NETs midgut (carcinoides):

• Tumor deriva das células EC → TPH1 muito upregulado
• Produção de serotonina 10–100× maior que EC normais
• Tumor local: Serotonina vai para veia porta → fígado inativa (MAO-A + aldehyde dehydrogenase → 5-HIAA — 5-hydroxyindoleacetic acid → excretado na urina)
• COM mets hepáticas: Serotonina cai diretamente na veia hepática → circulação sistêmica → síndrome carcinoide

Por Que Metástases Hepáticas São Necessárias?

• Intestino delgado → veia mesentérica → veia porta → fígado
• Fígado: MAO-A + ALDH → degrada quase toda a serotonina local → sem síndrome
• Mets hepáticas: Drena para veia hepática + cava → pulmão (pulmão tem pouca MAO) → circulação sistêmica → síndrome carcinoide

Exceção: NETs de pulmão e ovário que drenam para veia cava (não porta) → síndrome sem mets hepáticas.

---

Manifestações da Síndrome Carcinoide

1. Flushing (Rubor) — 95% dos casos

• Episódico (30 segundos a 30 min)
• Vermelhidão de face, pescoço, tronco
• Pode ser desencadeado: Álcool, queijo, exercício, estresse, palpação abdominal
• Mecanismo: Serotonina + substância P + histamina + prostaglandinas → vasodilatação periférica + taquicardia

2. Diarreia — 80% dos casos

• Aquosa, múltiplas evacuações/dia
• Serotonina → 5-HT3 e 5-HT4 nos enterócitos → hiperperistalse + hipersecreção
• Tratamento: Antagonistas de 5-HT3 (ondansetrona) + análogos de SS (octreotida)

3. Broncospasmo — 15–20%

• Serotonina → broncoconstrição (5-HT2)
• Típico: Durante flushing ou crise carcinoide

4. Doença Cardíaca Carcinoide (Síndrome de Hedinger) — 20–50%

A complicação mais grave a longo prazo:

• Serotonina circulante → fibroses valvares do lado DIREITO do coração (pulmonar e tricúspide)
• Por que direito? Pulmão degrada quase toda serotonina → lado esquerdo protegido (normalmente)
• Espessamento das cúspides de tricúspide e valva pulmonar → insuficiência tricúspide (regurgitação) + estenose pulmonar
• Insuficiência cardíaca direita progressiva → principal causa de morte em NETs

---

Substância P e Taquicininas na Síndrome Carcinoide

A substância P (SP — 11 aa, descoberta por Euler e Gaddum em 1931) é co-secretada com serotonina pelos NETs:

• NK1R (receptor de neurocinina 1) de SP nos vasos: Vasodilatação + extravasamento
• Contribui para: Flushing + queda de PA durante crise carcinoide

Família das Taquicininas

Taquicininas = família de neuropeptídeos com C-terminal conservado (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂):

• Substância P (11 aa): NK1R preferencial
• Neurocinina A (NKA — 10 aa): NK2R preferencial
• Neurocinina B (NKB — 10 aa): NK3R preferencial
• Hemoquinina-1 (HK-1): NK1R

NETs e taquicininas:

• NETs midgut: Expressam proTA (gene de SP + NKA) → secreção de ambas
• NKA + NK2R: Broncoconstrição + vasodilatação
• SP + NK1R: Vasodilatação + dor + inflamação

---

Diagnóstico Bioquímico de NETs

Cromogranina A (CgA)

A Cromogranina A é uma proteína de grânulos de secreção de células neuroendócrinas:

• CgA: 439 aa — glicoproteína acídica nos grânulos de células neuroendócrinas
• Co-secretada com praticamente todos os hormônios peptídicos neuroendócrinos
• Marcador pan-NET: CgA elevada em todos os tipos de NETs (mas inespecífica)
• CgA normal: <100 ng/mL; em NETs com mets: frequentemente >400–1000 ng/mL

Interferentes de CgA:

• IBP (omeprazol): Hipergastrinemia → hiperplasia de ECL → CgA elevada (falso positivo)
• DRC: Clearance renal reduzido → CgA acumulada
• Carcinoma de células pequenas, feocromocitoma: CgA muito elevada

5-HIAA Urinário

5-HIAA (5-hydroxyindoleacetic acid) = metabólito urinário de serotonina:

• 24h urine 5-HIAA: Elevado em NETs serotonina-secretores (NETs midgut)
• Normal: < 10 mg/24h
• Em síndrome carcinoide: 30–300 mg/24h
• Sensibilidade para NETs midgut com mets: 73%; especificidade: 88%
• Interferência: Alimentos ricos em triptofano/serotonina (banana, abacate, nozes, kiwi) — suspender 72h antes

---

Tratamento: Análogos de Somatostatina como Pilar

Octreotida e Lanreotida

• Octreotida LAR 20–30 mg IM q28d: Controla flushing e diarreia em 70–80% dos casos
• Mecanismo: SSTR2 em células tumorais + células EC → menos secreção de serotonina e SP
• Também anti-proliferativo (menor benefício): SSTR2 → menos AMPc → menos divisão celular

Crise Carcinoide Intraoperatória

Durante cirurgia em paciente com síndrome carcinoide ativo → liberação massiva de peptídeos → colapso cardiovascular:

• Tratamento: Octreotida IV bolus 500 mcg → infusão 500 mcg/h durante cirurgia

Telotristat Etibúmido (Xermelo® — FDA 2017)

• Inibidor de TPH1 (triptofano hidroxilase 1 — a enzima que faz serotonina) — NÃO inibe TPH2 (central — poupa SNC)
• Efeito: Menos serotonina intestinal → menos diarreia (em pacientes já em octreotida)
• Estudo TELESTAR: +diarreia controlada em 44% vs. 20% placebo

---

Referências

1. Kulke MH, Mayer RJ. "Carcinoid tumors." *N Engl J Med.* 1999;340(11):858–868.
2. Moller JE, et al. "Factors associated with progression of carcinoid heart disease." *N Engl J Med.* 2003;348(11):1005–1015.
3. Dasari A, et al. "Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States." *JAMA Oncol.* 2017;3(10):1335–1342.
4. Pavel M, et al. "Telotristat etibúmide for carcinoid syndrome in patients with neuroendocrine tumors (TELESTAR)." *Lancet Oncol.* 2017;18(6):770–780.
5. Rinke A, et al. "Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors (PROMID)." *J Clin Oncol.* 2009;27(28):4656–4663.
6. Sundin A, et al. "ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: radiological, nuclear medicine & hybrid imaging." *Neuroendocrinology.* 2017;105(3):212–244.