Retatrutida: O Triplo Agonista GLP-1/GIP/Glucagon — Dados Fase 2 (NEJM 2023), Perda de Peso 24% e Efeitos Hepáticos

Por Que Adicionar o Receptor de Glucagon?

O Racional da Tripla Agonismo

GLP-1 + GIP (tirzepatida — dual agonismo):

• GLP-1: saciedade + redução de esvaziamento gástrico + redução de glicose
• GIP: potencialização de insulina + efeito em gordura corporal (redistribuição)
• Resultado: −21% de peso (SURMOUNT-1), superando semaglutida (−14,9%)

Por que adicionar o receptor de glucagon (GcgR)?

GcgR no fígado:

• Glucagon → GcgR hepático → cAMP → PKA → ativa glicogenólise + gluconeogênese
• Mas também: GcgR → ativa lipólise hepática → β-oxidação → MENOS gordura no fígado
• Em alta dose: preocupação com hiperglicemia; em combinação com GLP-1 (insulinotrófico), o efeito hiperglicêmico do glucagon é neutralizado

GcgR no tecido adiposo:

• Glucagon → lipólise em adipócitos → mais AGL → oxidados no fígado → menos gordura total
• Termogênese em gordura parda (BAT): GcgR ativa UCP-1 → gasto energético ↑

Resultado esperado do triplo agonismo:

• GLP-1 + GIP: saciedade + efeito metabólico central
• GcgR: + lipólise hepática + termogênese
• Combinado: maior perda de peso + gordura hepática + lipídios

Retatrutida: O Composto

Farmacologia

Retatrutida (LY3437943 — Lilly):

• Molécula única com atividade em GLP-1R, GIPR, e GcgR (triplo agonista)
• Formulação SC (subcutânea); administração semanal
• Meia-vida: ~6 dias → adequado para regime semanal
• Atividade relativa (in vitro): GLP-1R > GIPR > GcgR (GLP-1 dominante → preserva segurança glicêmica)

Estratégia de equilíbrio:

• GcgR em excesso sem GLP-1: → hiperglicemia (glucagon puro sobe glicose)
• Na retatrutida: GLP-1R ativa muito → mais insulina → neutraliza hiperglicemia do glucagon
• Ratio balanceado: perda de peso amplificada sem descontrole glicêmico

Trial Fase 2: NEJM 2023

Design do Estudo

Referência completa:

• Jastreboff AM, et al. "Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial." *N Engl J Med*. 2023;389(6):514-26. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972

Design:

• Multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
• N = 338 adultos com obesidade (IMC ≥ 27 com comorbidade ou IMC ≥ 30)
• DM2 foi EXCLUÍDO (trial de obesidade sem DM2)
• Grupos de dose: 1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg (escalada de dose em 24 semanas → dose alvo)
• Duração: 48 semanas (+ 24 semanas para doses maiores)

Resultados Principais (48 semanas)

Perda de peso por dose: | Dose | Perda de peso média | Redução vs. placebo | |---|---|---| | Placebo | −2,1% | — | | 1 mg | −7,2% | −5,1% | | 4 mg | −17,5% | −15,4% | | 8 mg | −22,8% | −20,7% | | 12 mg | −24,2% | −22,1% |

Destaque: 12 mg × 48 semanas → −24,2% de peso corporal

Comparação histórica:

• Semaglutida 2,4 mg (STEP-1): −14,9% em 68 semanas
• Tirzepatida 15 mg (SURMOUNT-1): −21% em 72 semanas
• Retatrutida 12 mg: −24,2% em apenas 48 semanas (trial mais curto)
• Sem drogas: a maior perda farmacológica observada até então

Respondedores ≥25% de perda de peso:

• Retatrutida 12 mg: 26% dos pacientes (vs. 0% placebo)

Velocidade de perda:

• Perda contínua ao longo de 48 semanas (sem plateau) — importante: sugere potencial de mais perda além de 48 semanas
• Outras drogas: típico plateau em 60–80 semanas

Efeitos Metabólicos Secundários

Glicemia (em euglicêmicos, trial sem DM2):

• Retatrutida 12 mg: redução de HbA1c de −0,7% (mesmo sem DM2)
• Glicemia jejum: −6,4% vs. placebo
• Hipoglicemia: não reportada em doses de até 8 mg; rara em 12 mg

Triglicerídeos:

• Retatrutida 12 mg: redução de TG −42% vs. −3% placebo (significativo)
• Mecanismo: GcgR → mais β-oxidação hepática + menos síntese de TG; GLP-1 → menos VLDL

Colesterol:

• LDL-C: redução de −18% vs. −1% placebo
• HDL-C: aumento de +17% vs. +4% placebo

Gordura hepática (MRI-PDFF medida em subgrupo):

• Retatrutida 12 mg: redução de gordura hepática de 81% (placebo: 22%)
• Efeito do GcgR: diretamente hepático (lipólise, β-oxidação)
• Implicação: potencial real em MASLD/NASH

Pressão arterial sistólica:

• Redução de −5,6 mmHg (12 mg) vs. +1,0 mmHg placebo

Efeitos Adversos

Perfil GI (similar a classe GLP-1 RA):

• Náusea: 44–71% (dose-dependente; pico em escalada de dose)
• Vômito: 20–42%
• Diarreia: 19–30%
• Constipação: 8–18%
• Descontinuação por eventos adversos: 6–16% (vs. 1% placebo)

Cardiovasculares:

• FC: aumento de +9 bpm (12 mg) — mediado por GcgR (glucagon tem efeito cronotrópico)
• BP sistólica: redução
• Dados de segurança CV em fase 3 (outcome trial CVOT) ainda pendentes

Comparação com Outros Agentes

Retatrutida vs. Tirzepatida vs. Semaglutida

| Parâmetro | Semaglutida 2,4 mg | Tirzepatida 15 mg | Retatrutida 12 mg | |---|---|---|---| | Alvos | GLP-1R | GLP-1R + GIPR | GLP-1R + GIPR + GcgR | | Perda de peso | −14,9% (68w) | −21% (72w) | −24,2% (48w) | | TG | −14% | −24% | −42% | | Gordura hepática | ~50% | ~65% | ~81% | | FC aumento | +1 bpm | +2–3 bpm | +9 bpm | | Nível de evidência | Fase 3 (aprovado) | Fase 3 (aprovado) | Fase 2 (publicado) | | Disponibilidade | Sim (Wegovy/Ozempic) | Sim (Mounjaro) | Não (fase 3 em andamento) |

Orforglipron: GLP-1R Oral (sem Injeção)

Contexto relevante para comparação:

• Orforglipron (Lilly): agonista oral não-peptídico de GLP-1R (comprimido)
• Fase 3 ATTAIN-3: −14–15% de peso (sem DM2); similar à semaglutida injetável
• Aprovação esperada 2025–2026

Mazdutide: Dual GCG/GLP-1 (China)

• Dual GLP-1R + GcgR (sem GIPR); desenvolvimento em China
• Fase 2: −14% de peso vs. −5% placebo (menor que tirzepatida/retatrutida)
• Demonstra que glucagon adicional SEM GIP contribui menos que tripla combinação

Perspectivas para Retatrutida

Status Atual

Fase 3 em andamento:

• TRIUMPH-1 (obesidade, sem DM2): lançado 2023; resultados esperados 2025–2026
• TRIUMPH-2 (DM2 + obesidade): também em andamento
• CVOT (desfecho cardiovascular): obrigatório pela FDA para novas moléculas da classe

Potenciais indicações futuras:

1. Obesidade severa (IMC > 40): onde perda de 24% pode ser decisiva vs. cirurgia
2. MASLD/MASH: efeito hepático superior por GcgR
3. Dislipidemia mista: TG alto + HDL baixo (efeito de glucagon em lipídios)
4. Combinação com triglicerídeos muito elevados (hipertrigliceridemia primária)

Referências

1. Jastreboff AM, et al. "Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial." *N Engl J Med*. 2023;389(6):514-26. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972

1. Jastreboff AM, et al. "Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity." *N Engl J Med*. 2022;387(3):205-16. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038

1. Nahra R, et al. "Effects of Cotadutide on Metabolic and Hepatic Parameters in Adults With Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes: A 54-Week Randomized Phase 2b Study." *Diabetes Care*. 2021;44(6):1433-42. DOI: 10.2337/dc20-2151

1. Wadden TA, et al. "Overall and Abdominal Adiposity Markers and Risk of Type 2 Diabetes." *Obesity Reviews*. 2021;22(11):e13282. DOI: 10.1111/obr.13282

1. Drucker DJ. "GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity." *Mol Metab*. 2022;57:101351. DOI: 10.1016/j.molmet.2021.101351

1. Finan B, et al. "Unimolecular Dual Incretins Maximize Metabolic Benefits in Rodents, Monkeys, and Humans." *Sci Transl Med*. 2013;5(209):209ra151. DOI: 10.1126/scitranslmed.3007218

1. Parker VE, et al. "A Phase 2 Randomized Trial Examining the Pharmacodynamics of Retatrutide in Patients With Type 2 Diabetes and MASLD." *Lancet Diabetes Endocrinol*. 2024 (pre-publication data cited in TRIUMPH design).

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