Peptídeos em Infecções e Sepse: PCT, Peptídeos Antimicrobianos, Defensinas, LL-37 e HIV

Infecções e o Sistema de Defesa Peptídico

O organismo humano possui um arsenal de peptídeos antimicrobianos (AMPs) como primeira linha de defesa — anteriores à imunidade adaptativa e mais rápidos.

Peptídeos antimicrobianos (AMPs) (>2.000 AMPs conhecidos em humanos):

• Defensinas (α e β): poros na membrana bacteriana → lise
• LL-37 (catelicidina; CAMP gene): destruição de membrana + imunomodulação
• Lactoferrina (glicoproteína; quelante de ferro → menos disponível para bactérias)
• Histonas extracelulares: NETs (Neutrophil Extracellular Traps) matam bactérias
• Lisozima (N-acetil-muraminidase; cliva peptidoglicano)

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Procalcitonina — Biomarcador de Sepse

PCT — Bioquímica

Procalcitonina (PCT; 116 aa; 13 kDa; pré-hormônio da calcitonina):

• Normalmente: tireoidinas C produzem PCT → clivada por prohormone convertases → calcitonina (32 aa) + CCP1 (Calcitonin C-Peptide 1) → PCT não circula significativamente
• Na sepse bacteriana: todas as células nucleadas do corpo (hepatócitos, leucócitos, tecido adiposo, músculos) produzem PCT em resposta a: lipopolissacarídeo (LPS), endotoxina, IL-6, TNF-α, IL-1β
• Viral: interferons tipo I inibem PCT → PCT NÃO sobe em infecção viral pura → diferencial bacteriano vs viral

Cinética da PCT na sepse:

• Início de elevação: 3-4h após estímulo (mais rápido que PCR: 24-48h)
• Pico: 8-24h
• Meia-vida: ~24h
• Normalização após infecção controlada: 24-48h (excelente para monitoramento de resposta ao tratamento)

Corte diagnóstico:

• PCT >0,25 µg/L: início de antibióticos
• PCT >0,5 µg/L: sepse provável
• PCT >10 µg/L: sepse grave/choque séptico
• PCT <0,1 µg/L: infecção viral provável ou ausência de infecção bacteriana sistêmica

PCT-guided antibiotics (ProHOSP trial; GRACE trial):

• PCT guia duração dos antibióticos → quando PCT normaliza → parar antibiótico → -30% de uso de antibióticos sem piora de mortalidade

Sepse — Fisiopatologia e Cascatas

O Que É Sepse

Sepse (Sepsis-3 definition; 2016; Singer et al.):

• Sepse = disfunção orgânica com risco de vida causada por resposta desregulada do hospedeiro à infecção
• SOFA score (Sequential Organ Failure Assessment): ≥2 pontos de aumento agudo = sepse
• Choque séptico: sepse + vasopressores para manter PAM ≥65 mmHg + lactato >2 mmol/L após ressuscitação adequada

Cascata de Sepse

Iniciação (via LPS ou PAMP/DAMP):

1. Patógeno → reconhecido por PRRs (TLR4 para LPS; TLR2 para peptidoglicano; NLRPs; RIG-I para RNA viral)
2. NF-κB + IRF3 → TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8, IL-12 → neutrófilos ativados + macrófagos M1

Fase pró-inflamatória (SIRS — Systemic Inflammatory Response Syndrome):

• Febre (IL-1β/PGE2), leucocitose (IL-6 → G-CSF), vasodilatação (NO, prostaciclina), aumento de permeabilidade capilar (VEGF, bradiquinina, histamina)

Coagulopatia da sepse (DIC — Disseminated Intravascular Coagulation):

• LPS → fator tissular (TF) em células endoteliais e monócitos → cascata de coagulação → trombina → fibrina
• Simultâneo: anticoagulantes naturais ↓ (proteína C, antitrombina III, TFPI) → microtrombos em capilares de múltiplos órgãos → isquemia de órgão
• Ao mesmo tempo: PAI-1 ↑ (fibrinólise ↓) → fibrina não é degradada → microtrombos persistem

Fase anti-inflamatória (CARS — Compensatory Anti-inflammatory Response Syndrome):

• IL-10 ↑ + TGF-β ↑ → imunossupressão → vulnerabilidade a infecções secundárias
• "Disfunção imune" pós-sepse: muitos pacientes morrem não da sepse inicial, mas de infecções hospitalares oportunistas

Tratamento da Sepse

SSC Bundle 1h (Surviving Sepsis Campaign 2018):

1. Hemoculturas × 2 (antes dos antibióticos!)
2. PCT e lactato sérico
3. Antibiótico de amplo espectro (piperacilina-tazobactam; vancomicina; meropeném + vancomicina em MRSA)
4. Cristaloides 30 mL/kg IV em bolus se lactato >4 mmol/L ou hipotensão
5. Vasopressores se PAM <65 mmHg (norepinefrina 1ª linha)

Corticoides na sepse:

• Hidrocortisona 200-300 mg/dia IV (não mais dexametasona em choque): APROCCHSS trial → menos vasopressores + menos tempo de VM, mas sem diferença em mortalidade vs placebo (meta-análise sugere benefício modesto)

Proteína C ativada (drotrecogin alfa; Xigris®; Eli Lilly):

• Retirado do mercado 2011: PROWESS-SHOCK trial negativo (não superior ao placebo) → retirado após 9 anos de uso; lição de humildade em medicina baseada em evidências

IL-6 e tocilizumabe em sepse:

• Tocilizumabe em COVID-19 grave (tempestade de citocinas) → RECOVERY: benefício
• Na sepse bacteriana clássica: estudos em andamento; resultados mistos

Peptídeos Antimicrobianos — LL-37 e Defensinas

Veja o perfil completo de LL-37 — mecanismo, protocolos e produtos disponíveis.

LL-37 — Catelicidina Humana

LL-37 (Human Cathelicidin Antimicrobial Peptide; 37 aa; leucina dupla N-terminal → L-L):

• Único membro da família catelicidina em humanos (gene CAMP)
• Produzido por: neutrófilos (grânulos secundários), células epiteliais (pele, pulmão, trato urinário), macrófagos, células NK
• Estrutura: hélice-α anfipática → insere na membrana bacteriana → poro → lise

Mecanismo antimicrobiano:

• Liga-se a membranas bacterianas (carga negativa: fosfolipídios aniônicos) vs membranas humanas (mais colesterol → zwitteriônicas → seletividade)
• Concentrações inibitórias mínimas (MIC): 1-20 µg/mL para E. coli, S. aureus, MRSA, P. aeruginosa
• Anti-biofilm: LL-37 penetra biofilme + rompe estrutura → combate MRSA em biofilme (difícil para antibióticos convencionais)

Efeitos imunomoduladores do LL-37:

• Quimiotaxia de neutrófilos e monócitos (via FPRL1)
• Neutralização de LPS (liga endotoxina → menos TLR4 ativação)
• Promoção de cicatrização de feridas
• Anti-tumoral: LL-37 induz apoptose em células de câncer de ovário/cólon (receptor EGFR/PI3K)
• ↓LL-37 em deficiência de vitamina D: vitamina D → CYP27B1 → 1,25-OH-VitD → VDR → CAMP gene ↑ → LL-37 ↑ → imunidade inata → tuberculose susceptibilidade em deficientes de vitamina D

Defensinas — α e β

α-Defensinas (HNP-1 a 4; HD-5, HD-6; 29-35 aa; 3 pontes S-S):

• HNP-1 a 4: grânulos azurofílicos de neutrófilos → liberadas em fagolisossoma → matar bactérias intracelularmente
• HD-5 e HD-6: células de Paneth no intestino delgado (criptas de Lieberkühn) → proteção antimicrobiana intestinal
• Mecanismo: inserção em membrana → poros → K⁺ saída + Ca²⁺ entrada → lise

β-Defensinas (hBD-1 a 4; epiteliais; maiores; 36-42 aa):

• hBD-1: constitutivo (pele, pulmão, trato urinário); defende superfícies
• hBD-2/3: induzidos por inflamação (IL-17, TNF, LPS) → mais ativos contra gram-negativos
• hBD-3: ativo até contra MRSA e Streptococcus resistentes

HIV — Peptídeos na Terapia

Enfuvirtida — Inibidor de Fusão

Enfuvirtida (T-20; Fuzeon®; Roche; FDA 2003; peptídeo de 36 aa):

• Análogo de heptad repeat 2 (HR2) da gp41 do HIV
• Mecanismo: quando HIV se aproxima de CD4+ → gp120 liga CD4 → gp41 se abre (conformação pré-hairpin) → enfuvirtida se insere em HR1 → impede que HR1/HR2 formem 6-helix bundle → fusão bloqueada
• Primeiro inibidor de fusão aprovado; SC 2× dia (inconveniência); nódulos subcutâneos; usado em HIV resistente a múltiplas drogas

Ibalizumabe (Trogarzo®; FDA 2018; anti-CD4 bispecífico; EUA):

• Anticorpo monoclonal humanizado anti-CD4 (epítopo diferente de gp120 binding site) → bloqueia mudança conformacional CD4/gp120 necessária para fusão
• IV a cada 2 semanas; para HIV-MDR (multidrug-resistant)

Tenofovir e peptídeos:

• Tenofovir (NRTI; inibe RT) integrado em preparações de peptídeos (microbicidas vaginais em pesquisa): intravaginal anel liberando peptídeos + tenofovir → prevenção HIV

Referências Científicas

1. Singer M et al. Sepsis-3 (definição sepse; SOFA score; choque séptico; disfunção orgânica; 2016; consenso internacional). *JAMA* 2016;315(8):801–810.
2. Nobre V et al. ProHOSP (PCT-guided antibiotics; duração antibióticos; PCT normalização; infecção bacteriana vs viral; -30% uso; mortalidade similar; N=1359). *Am J Respir Crit Care Med* 2008;177(5):498–505.
3. Zanetti M (LL-37 catelicidina; CAMP gene; hélice α anfipática; poro membrana; MIC MRSA; anti-biofilm; imunomodulação FPRL1; vitamina D VDR; revisão). *J Leukoc Biol* 2004;75(1):39–48.
4. Ganz T (defensinas α β; HNP-1-4 neutrófilos; HD-5 HD-6 Paneth; hBD-1 hBD-2 epiteliais; mecanismo membrana poros; resistência MRSA; revisão). *Nat Rev Immunol* 2003;3(9):710–720.
5. Kilby JM et al. (enfuvirtida T-20 Fuzeon; HR2 gp41; pré-hairpin intermediário; 6-helix bundle; fusão HIV; FDA 2003; 36 aa peptídeo; ensaio fase 3 T-20 vs 400/500 cd4). *Nat Med* 1998;4(11):1302–1307.
6. Sikiric P et al. (BPC-157 sepse; LPS endotoxemia; coagulopatia; disfunção orgânica modelos; anti-inflamatório; eNOS NO; revisão peptídeo protetora em sepse). *Curr Med Chem* 2017;24(11):1126–1138.

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Veja também: O Que São Peptídeos Antimicrobianos, LL-37: Para Que Serve e Peptídeos e a Imunidade: Panorama.