LL-37

O Que É LL-37

O LL-37 é o único membro da família das catelicidinas em humanos, um peptídeo antimicrobiano catiônico de 37 aminoácidos com estrutura anfipática alfa-helicoidal. É codificado pelo gene CAMP (Cathelicidin Antimicrobial Peptide) no cromossomo 3p21.3, sendo sintetizado como precursor de 18 kDa chamado hCAP-18. A clivagem por serin-proteases (proteinase-3 em neutrófilos; calicreína-5 em queratinócitos) libera o peptídeo maduro LL-37, cujo nome reflete a sequência inicial leucina-leucina (LL) e o comprimento de 37 resíduos. É produzido por neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, queratinócitos e epitélios de mucosas. Sua expressão é induzida por vitamina D3 (via elemento de resposta VDR no promotor CAMP), infecções bacterianas, TNF-alfa e dano tecidual. Descrito em detalhe por Cowland e Borregaard em 1995 como componente dos grânulos secundários de neutrófilos, o LL-37 ocupa papel central tanto na imunidade inata quanto na adaptativa. Além de atividade antimicrobiana direta de amplo espectro (bactérias Gram-positivas, Gram-negativas, vírus envelopados e fungos), funciona como quimioatraente para neutrófilos, monócitos e células T via receptor FPR2/FPRL1. Também estimula angiogênese, favorece reepitelização de feridas e modula a inflamação de forma bidirecional. Pesquisas investigam o LL-37 em modelos de cicatrização crônica, infecções por Staphylococcus aureus resistente (MRSA), vírus respiratórios (COVID-19, influenza), psoríase e doença de Crohn. O LL-37 se distingue de outros peptídeos antimicrobianos pela sua plasticidade funcional: não é apenas um antibiótico endógeno, mas um sinal de perigo (alarmine) que conecta imunidade inata e adaptativa. Em doenças inflamatórias como psoríase, os níveis cutâneos de LL-37 estão elevados 4-8 vezes e o peptídeo, ao complexar-se com DNA de queratinócitos necróticos, ativa plasmocitóides dendríticas via TLR9, gerando resposta de interferon tipo I que alimenta o ciclo inflamatório. Por outro lado, em feridas crônicas e diabetes, os níveis de LL-37 estão frequentemente abaixo do limiar funcional (~1 µM para atividade antimicrobiana relevante), o que compromete tanto a esterilização local quanto o recrutamento de progenitores necessários para a cicatrização. Essa dualidade — excesso pró-inflamatório vs deficiência pró-infecciosa — define o contexto translacional em que a reposição exógena de LL-37 ou análogos é investigada. Em 2026, investigações com análogos sintéticos de peptídeos de defesa do hospedeiro em macrófagos THP-1 (PMID 42358966) confirmaram que peptídeos catiônicos anfipáticos da classe catélicidina suprimem TNF-alfa e IL-6 com ativação concomitante de IL-10, aprofundando o entendimento dos mecanismos pelos quais o LL-37 modula a inflamação de forma bidirecional. Revisões mecanísticas de 2026 (PMID 41581935) consolidaram os peptídeos de defesa do hospedeiro como candidatos terapêuticos frente à resistência antimicrobiana, evidenciando a plasticidade funcional de peptídeos como o LL-37 em estratégias combinadas de imunidade inata e agentes antimicrobianos dirigidos. Uma dimensão neurológica emergente do LL-37 envolve sua interação com proteínas amiloides, ampliando o escopo do peptídeo além da imunidade inata. Bhattacharjya S, Zhang Z e Ramamoorthy A (Biomolecules, 2024; PMID 38540740) revisaram a estrutura do LL-37 em contexto de doenças amilóide-relacionadas: o peptídeo interage com fibrilas de beta-amilóide (Aβ1-40 e Aβ1-42) via sobreposição de sítios de inserção anfipática na membrana, modulando a cinética de agregação amilóide de forma dose-dependente — podendo ser inibitória quando concentrações de LL-37 competem com a nucleação de Aβ na bicamada, ou acelerada em concentrações sub-µM que oferecem template de agregação. Essa ambivalência dose-dependente é consistente com o padrão bidirecional característico do LL-37 em outros contextos biológicos e posiciona o cathelicidin humano em um campo investigativo emergente sobre peptídeos endógenos que modulam a patologia amilóide, com relevância para doença de Alzheimer e condições associadas a depósito proteico. Uma abordagem alternativa para potencializar a disponibilidade do LL-37 em tecidos-alvo emerge a partir de estratégias de entrega mediadas por exossomos. Ma D, Su Y, Sharma NS et al. (ACS Applied Materials & Interfaces, 2025; PMID 39700070) demonstraram que a entrega prolongada de imunomoduladores aumenta a secreção de exossomos por monócitos e eleva o conteúdo de catelicidina/LL-37 nesses exossomos — uma abordagem de farmacologia indireta que, em vez de administrar o peptídeo exogenamente, recruta as próprias células imunes do hospedeiro para produzir e empacotar o LL-37 em vesículas extracelulares. Os exossomos de monócitos enriquecidos com LL-37 preservam a bioatividade antimicrobiana e imunomoduladora do peptídeo em formato nanoparticular que o protege de degradação proteolítica extracelular — limitação clássica do LL-37 livre em ambientes de ferida infectada, onde proteases como a elastase de neutrófilos o clivam prematuramente. Essa estratégia de LL-37 exossômico representa uma via investigada para a entrega dirigida do peptídeo a sítios inflamatórios ou infecciosos via o tropismo natural de vesículas derivadas de células imunes, adicionando uma dimensão de terapia de entrega indireta ao espectro de aplicações investigadas do LL-37 além da administração tópica ou parenteral convencional.

✅ Benefícios Estudados

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Estimativa ilustrativa baseada em estudos pré-clínicos e relatos — varia conforme indivíduo, dose e indicação. Não é garantia de resultado.