Peptídeos Antimicrobianos (AMPs): Imunidade Inata
Defensinas
Defensinas:
- Família de peptídeos catiônicos ricos em arginina e cisteína; 3 pontes dissulfeto (β-hairpin sheet)
- α-Defensinas: produzidas por neutrófilos e células de Paneth do intestino
- HNP-1, HNP-2, HNP-3 (Human Neutrophil Peptides): nos grânulos azurófilos de neutrófilos - HD-5, HD-6 (Human Defensin 5 e 6): células de Paneth do intestino delgado
- β-Defensinas: produzidas por células epiteliais (pele, pulmão, rim, mucosa oral)
- HBD-1 (constitutivo), HBD-2 e HBD-3 (induzíveis por infecção/inflamação)
Mecanismo de ação:
- Peptídeos catiônicos → atraídos eletrostaticamente por membranas de bactérias (carga negativa — LPS Gram-, ácido teicoico Gram+)
- Inserção na membrana → formação de poros (modelos: barril de poros, toroidal, tapete)
- Disrução de membrana → extravasamento de conteúdo citoplasmático → morte bacteriana
- Algumas defensinas: alvos intracelulares também (síntese de proteínas, DNA)
Funções adicionais:
- HBD-2: quimiotaxia de células dendríticas e monócitos (via CCR6)
- LL-37: quimiotaxia de neutrófilos, monócitos, células T (via FPRL1)
- Favorecimento de fechamento de feridas (angiogênese, proliferação epitelial)
- Anti-biofilme: defensinas penetram e destroem biofilmes bacterianos
Catelicidinas: LL-37
Veja o perfil completo de LL-37 — mecanismo, protocolos e produtos disponíveis.
Catelicidinas:
- Família presente em vertebrados; precursor CRAMP (murine) ou hCAP18/LL-37 (humano)
- hCAP18: precursor de 18 kDa estocado em grânulos específicos de neutrófilos
- Clivagem por protease-3 (de neutrófilos) → LL-37 (37 aa — começa com Leu-Leu = LL)
LL-37:
- Peptídeo α-helicoidal anfifático; 37 aa; pI alto (carga +6 a pH neutro)
- Antibacteriano: liga e desestrutura LPS (Gram-) e LTA (Gram+) → ruptura de membrana
- Antimicrobiano amplo espectro: Gram+, Gram-, fungos, vírus (HIV, herpes)
- Imunorregulação:
- Anti-inflamatório: neutraliza LPS → menos TNF-α, IL-6 (previne choque séptico) - Pró-inflamatório: via FPRL1 → quimiotaxia de neutrófilos, monócitos - Ativa células dendríticas plasmacitóides (pDC) → IFN-α - Promove angiogênese (via EGFR, CXCR2)
- Ativado por vitamina D3: vitamina D → VDR no núcleo → promove CAMP gene (catelicidina) → LL-37 ↑ → importante na infecção pós-déficit de vitamina D
Vancomicina: Glicopeptídeo
Farmacologia
Vancomicina:
- Glicopeptídeo tricíclico (Mr ~1449 Da); produzido por Amycolatopsis orientalis
- Mecanismo: liga D-Ala-D-Ala no terminal do pentapeptídeo do peptidoglicano nascente (por pontes de hidrogênio) → impede a transpeptidase de fazer crosslinks → parede fraca → lise osmótica
- Espectro: Gram+ APENAS (peptidoglicano na superfície acessível); sem atividade Gram- (OM impede penetração do glicopeptídeo grande)
- Bactericida concentração-independente (tempo-dependente)
Indicações clínicas:
- SARM (Staph aureus resistente a meticilina): vancomicina IV é padrão
- Enterococcus VRE: vancomicina-resistente por VanA/VanB (muda D-Ala-D-Ala para D-Ala-D-Lac) → daptomicina ou linezolida
- C. difficile grave: vancomicina oral (não absorvida → concentração intraluminal alta)
- Endocardite por SARM, meningite por pneumococo resistente
Monitoramento:
- TDM (Terapia Drug Monitoring) por AUC/MIC (não mais pelo vale/Cmin): meta AUC24 400–600 mg·h/L ÷ MIC ≤1 → AUC/MIC ≥400
- Nefrotoxicidade: potencializada por aminoglicosídeos; monitorar creatinina
- Síndrome do homem vermelho: histaminoliberation (infusão rápida) → flushing, eritema, prurido — não é alergia, é taxa-dependente; prolongar infusão para 60–90 min
Daptomicina: Lipopeptídeo Cíclico
Daptomicina:
- Lipopeptídeo cíclico natural (fermentação de Streptomyces roseosporus); 13 aa + decanoil tail (C10)
- Mecanismo único: insere na membrana bacteriana → oligomerização dependente de Ca²⁺ → poros de K⁺ e cátions → depolarização rápida → inibição de síntese de proteínas/DNA/RNA → morte rápida e bactericida
- Mecanismo específico para Gram+ (LPS Gram- impede inserção da cauda decanoil)
Indicações:
- SARM e VRE: 1ª linha para infecções de pele/tecidos moles por SARM (FDA 2003)
- Bacteremia por SARM + endocardite de câmaras direitas: DAPTOMYCIN TRIAL vs. vancomicina — não-inferior
- Endocardite de câmaras esquerdas (válvula nativa, aórtica/mitral): daptomicina INATIVADA pelo surfactante pulmonar → NÃO usar para pneumonia
- Dose: 4–6 mg/kg (pele) a 8–10 mg/kg (bacteremia/endocardite) IV 1x/dia
Efeitos adversos:
- Miopatia/rabdomiólise: monitorar CK semanalmente; suspender se CK >10× ULN
- Monitorar CK + estatinas (associação risco de miopatia)
Colistina (Polimixina E): Último Recurso para Gram-
Colistina:
- Polipeptídeo cíclico catiônico; produzido por Bacillus polymyxa subsp. colistinus
- Pró-fármaco: colistimetato sódico (CMS) → hidrolisado in vivo → colistina base
- Mecanismo: liga lipopolissacarídeo (LPS) de Gram- via carga catiônica → desestabiliza a membrana externa → penetração de detergente → disrução de membrana interna → lise
- Espectro: Gram- APENAS — A. baumannii, P. aeruginosa, K. pneumoniae (incluindo KPC e NDM produtores — panresistentes)
Resistência crescente:
- MCR-1 (Plasmidial Colistin Resistance): enzima que modifica LPS (adiciona fosfoetanolamina) → carga menos negativa → menos binding de colistina → resistência transferível horizontalmente → preocupação global
Uso clínico:
- Último recurso: organismos Gram- panresistentes (XDR) onde não há alternativas
- Nefrotoxicidade grave: dose-dependente; monitorar função renal rigorosamente
- Associada frequentemente com outros antibióticos (carbapenem, rifampicina) para sinergia + para prevenir emergência de resistência
Fidaxomicina: Macrolide para C. difficile
Clostridium difficile (C. difficile / CDI):
- Diarreia associada a antibióticos; esporos resistentes; toxinas A (enterotoxina) + B (citotoxina)
- Tratamento: metronidazol (leve) → vancomicina oral (moderado/grave) → fidaxomicina (risco de recorrência)
Fidaxomicina (Dificid):
- Macrolide de novo (18-membered macrolactone); produzido por Dactylosporangium aurantiacum
- Mecanismo: inibe RNA polimerase bacteriana (não a RNA pol eucariota) — diferente da rifampicina (que liga β-subunidade)
- Fidaxomicina: bloqueia sigma factor → impede de se abrir a maquinaria de transcrição
- Espectro: bactericida contra C. difficile (e outros Gram+ anaeróbios) com baixa ação em flora intestinal normal (menos disbiose pós-tratamento)
OPTIONs trial (2011 — NEJM):
- 629 pacientes; CDI primária ou primeira recorrência; fidaxomicina 200 mg 2×/dia × 10 dias vs. vancomicina oral 125 mg 4×/dia × 10 dias
- Cura clínica: similar — 88,2% (fidaxomicina) vs. 85,8% (vancomicina) — não-inferior
- Recorrência global: 15,4% (fidaxomicina) vs. 25,3% (vancomicina) — p=0,005 — significativamente menos recorrência
- Recorrência para cepas não-NAP1 (não-027): 7,8% vs. 25,5% — dramaticamente melhor
- Para cepa NAP1/027 (ribotype 027): fidaxomicina não teve vantagem sobre vancomicina (NAP1 parece ser resistente aos benefícios anti-recorrência de fidaxomicina)
- FDA aprovado maio 2011
Referências
- Zanetti M. "Cathelicidins, multifunctional peptides of the innate immunity." *J Leukoc Biol*. 2004;75(1):39-48. DOI: 10.1189/jlb.0403147
- Gallo RL, Nakatsuji T. "Microbial symbiosis with the innate immune defense system of the skin." *J Invest Dermatol*. 2011;131(10):1974-80. DOI: 10.1038/jid.2011.182
- Rybak MJ, et al. "Therapeutic Monitoring of Vancomycin for Serious Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections: A Revised Consensus Guideline 2020." *Clin Infect Dis*. 2020;71(6):1361-4. DOI: 10.1093/cid/ciaa303
- Fowler VG Jr, et al. "Daptomycin versus Standard Therapy for Bacteremia and Endocarditis Caused by Staphylococcus aureus." *N Engl J Med*. 2006;355(7):653-65. DOI: 10.1056/NEJMoa053783
- Biswas S, Rolain JM. "Colistin resistance in Gram-negative bacteria." *Microb Drug Resist*. 2013;19(3):164-74. DOI: 10.1089/mdr.2012.0144
- Louie TJ, et al. "Fidaxomicin versus Vancomycin for Clostridium difficile Infection (OPTIONs)." *N Engl J Med*. 2011;364(5):422-31. DOI: 10.1056/NEJMoa0910812
- Defensins and antimicrobial peptides: Hancock RE, Sahl HG. "Antimicrobial and host-defense peptides as new anti-infective therapeutic strategies." *Nat Biotechnol*. 2006;24(12):1551-7. DOI: 10.1038/nbt1267
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