Antivirais de ação direta para hepatite C — sofosbuvir, ledipasvir e daclatasvir: NS5A, NS5B, pangenotípico e a revolução na cura do HCV

Hepatite C — biologia do HCV e alvos dos antivirais de ação direta

HCV (Hepatitis C Virus) — vírus RNA de fita simples positiva, família Flaviviridae:

Genótipos: o HCV tem alta variabilidade genética → 6 genótipos principais (GT1-6) + múltiplos subtipos (1a, 1b, 2a, 3a etc.); a distribuição geográfica varia: GT1 (predominante na América do Norte e Europa), GT3 (Sudeste Asiático, subcontinente Indiano, também Brasil), GT2 (Brasil, África), GT4 (África), GT5/GT6 (África do Sul, Ásia)

Epidemiologia: 58 milhões de infectados no mundo; 1.5 milhão de novas infecções/ano; principal causa de cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC) no mundo; 80% das infecções se tornam crônicas (vs HBV onde 90% dos adultos infectados eliminam o vírus)

Ciclo de replicação e proteínas-alvo dos DAA:

1. Entrada: via receptores CD81, SR-BI, claudina-1, ocludina → entrada no hepatócito
2. Tradução do RNA genômico: o RNA de fita positiva do HCV serve diretamente como mRNA → traduzido em poliproteína de ~3.000 aminoácidos pelo ribossomo do hospedeiro com participação do IRES (Internal Ribosome Entry Site) do HCV
3. Processamento da poliproteína: as proteases virais (NS2/3 e NS3/4A) clivam a poliproteína em 10 proteínas funcionais: proteínas estruturais (Core, E1, E2, p7) e não-estruturais (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B)
4. Replicação do RNA (alvo principal dos DAA): a RNA polimerase NS5B (RNA-dependente, não tem equivalente humano) replica o genoma do HCV; NS5A (proteína multifuncional: regula replicação, montagem, apoptose, imunidade inata) é organizadora do complexo de replicação
5. Montagem e liberação: novos genomas de RNA encapsulados em vírions que brotam para o exterior

PROTEÍNAS-ALVO DOS DAA:

NS3/4A Protease: clivagem proteolítica da poliproteína + inibição da sinalização de imunidade inata do hospedeiro (clivagem de MAVS e TRIF, inibindo o IFN-β) → inibidores: grazoprevir (- previr sufixo), paritaprevir, glecaprevir, voxilaprevir; todos terminam em -previr

NS5A: proteína não-enzimática multifuncional (scaffolding); regula a formação da membrana replicativa ("membranous web") onde a replicação ocorre; organiza a montagem dos vírions; inibidores: ledipasvir, daclatasvir, velpatasvir, pibrentasvir; terminam em -asvir

NS5B RNA polimerase: RNA pol dependente de RNA; sem equivalente em mamíferos → excelente seletividade; 2 tipos de inibidores:

• Nucleotídeo (NI): sofosbuvir → análogo de nucleotídeo (uridina) → fosforilado dentro do hepatócito → incorporado pela NS5B → terminador de cadeia → sem extensão do RNA viral → alta barreira de resistência (resistência requer mutação S282T de alto custo fitness viral)
• Não-nucleosídeo (NNI): liga-se a sítio alostérico → mudança conformacional → inibição; menor barreira genética; ex: dasabuvir

Regimes de DAA — sofosbuvir, ledipasvir, velpatasvir, glecaprevir e pibrentasvir

SOFOSBUVIR (Sovaldi® — Gilead; genérico disponível em países LMIC incluindo Brasil via convênio):

• Inibidor pan-genotípico de NS5B (nucleotídeo) → ativo contra GT1-6; alta barreira genética (mutação S282T rara)
• Prodrug: sofosbuvir → fosforilado por kinases hepáticas → sofosbuvir trifosfato (STP) ativo → incorporado pela NS5B como terminador de cadeia
• Meia-vida celular do STP: ~4h no plasma; mas intracelular no hepatócito: 24-38h → dose única diária 400 mg
• Excretado pelos rins (GS-331007, metabólito inativo) → ajuste em insuficiência renal grave (TFG < 30 — precaução com regimes baseados em sofosbuvir em IR grave)

Combinações de sofosbuvir aprovadas:

SOF/LDV — Sofosbuvir + Ledipasvir (Harvoni® — Gilead; genérico):

• GT1 (e GT4, GT5, GT6): 8-12 semanas; SVR12 > 95% em GT1a e GT1b
• Naïve sem cirrose e CV < 6 milhões: pode tratar por 8 semanas (LONESTAR trial — SVR 96%)
• Com cirrose compensada: 12 semanas; com cirrose descompensada: 12 semanas + ribavirina
• Interação: ledipasvir é substrato de P-gp; IBPs (omeprazol > 20 mg/dia) reduzem absorção de ledipasvir (tomar Harvoni 4h antes do IBP)

SOF/VEL — Sofosbuvir/Velpatasvir (Epclusa® — Gilead):

• Pangenotípico (GT1-6 com um único regime) — revolucionário para simplificar o tratamento
• 400/100 mg 1 comprimido/dia por 12 semanas; SVR12 > 95% em todos os genótipos (ASTRAL trials, NEJM 2015-2016)
• Com cirrose descompensada: 12 semanas + ribavirina ou SOF/VEL/VOX
• Interação: velpatasvir é substrato de CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4, P-gp; IBPs reduzem absorção de velpatasvir (evitar IBP ou tomar com alimento 4h após IBP)

SOF/VEL/VOX — Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (Vosevi® — Gilead):

• NS5B + NS5A + NS3 (protease inibidor) = tripla classe
• 8 semanas para pacientes naïve com GT3 com fatores desfavoráveis ou cirrose compensada; 12 semanas para falha prévia a DAA (especialmente NS5A-experiente)

DACLATASVIR (Daklinza® — BMS; disponível no Brasil via PCDT/SUS):

• Inibidor de NS5A pangenotípico (maior atividade em GT1, 2, 3, 4)
• Combinado com sofosbuvir (SOF + DAC, 400 mg + 60 mg/dia, 12 semanas): GT3 com cirrose ou GT1/4 sem opções de combinações fixas; muito usado nos programas de hepatite do SUS
• Potente inibidor de CYP3A4 → interação com rifampicina (reduz nível de daclatasvir 80% — contraindicado) e anticonvulsivantes indutores; aumenta nível de tacrolimo, ciclosporina

GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret® — AbbVie; G/P):

• Glecaprevir: inibidor de NS3 protease pangenotípico; Pibrentasvir: inibidor de NS5A pangenotípico
• Pangenotípico + indicado em DRC (incluindo diálise — sem ajuste de dose necessário; ao contrário do sofosbuvir que se acumula em IR grave)
• Duração: 8 semanas para a maioria dos naïve sem cirrose; 12 semanas com cirrose compensada
• SVR12 > 97% em todos os genótipos (ENDURANCE trials)
• Contraindicado em cirrose descompensada (Child-Pugh B/C) → toxicidade hepática elevada com inibidores de protease NS3 em cirrose descompensada
• Interação: indutores de CYP3A4 e P-gp (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, ritonavir) reduzem nível de glecaprevir → contraindicados

GRAZOPREVIR + ELBASVIR (Zepatier® — MSD):

• NS3 + NS5A; preferencial para GT1, GT4; bom perfil em IR (não requer ajuste em DRC)
• Mas: mutações de NS5A baseline em GT1a podem reduzir SVR → teste de resistência pré-tratamento recomendado para GT1a

Resposta Virológica Sustentada (SVR12):

• Definição de CURA: HCV RNA indetectável 12 semanas após o término do tratamento (SVR12)
• Com os DAA pangenotípicos modernos: SVR12 de 95-99% na maioria das populações → a hepatite C é CURÁVEL
• Após SVR12: a cirrose não regride completamente (especialmente fibrose avançada F3-F4) mas melhora significativamente; o risco de CHC cai em 70% mas não elimina completamente (vigilância semestral com US ainda recomendada em cirróticos)

RESISTÊNCIA AOS DAA — variantes de resistência associada (RAS):

• NS5B: mutação S282T para sofosbuvir — muito rara; sofosbuvir tem alta barreira genética
• NS5A: mais polimorfismos pré-existentes nas RAS → especialmente em GT3 (Y93H) e GT1a (Q30, L31, Y93); RAS de NS5A podem reduzir SVR com inibidores de NS5A sozinhos → regimes triplos (sofosbuvir + NS5A + NS3/4A protease) contornam esse problema pela alta barreira genética combinada
• NS3 protease: mutações pontuais reduzem atividade de grazoprevir/paritaprevir; alta barreira genética do glecaprevir reduz este problema

HEPATITE C NO BRASIL — acesso pelo SUS:

• Desde 2015, o PCDT (Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas) do HCV disponibiliza DAA gratuitamente pelo SUS: SOF + DAC (sofosbuvir + daclatasvir) — disponível; SOF/VEL (Epclusa) — disponível; G/P (Maviret) — disponível; Harvoni (SOF/LDV) — disponível
• Critérios de acesso: confirmação de HCV RNA, genotipagem, fibrose F2-F4 OU extrahepático (crioglobulinemia, nefropatia membranoproliferativa, linfoma de células B) → em 2024, PCDT foi ampliado para incluir F0-F1 (qualquer grau de fibrose) → tratamento universal
• Eliminação do HCV: OMS tem meta de eliminação do HCV como problema de saúde pública até 2030 (80% redução em novas infecções, 65% redução em mortalidade); o Brasil tem programa ativo de eliminação

Perguntas frequentes sobre hepatite C e antivirais de ação direta