Antivirais: oseltamivir (influenza), aciclovir/valaciclovir (herpes), tenofovir/emtricitabina (HIV/HBV) — mecanismos e indicações

Antivirais para influenza: oseltamivir, zanamivir e baloxavir

Influenza — vírus RNA de fita simples negativa, família Orthomyxoviridae; tipos A (H1N1, H3N2 — pandêmicos) e B (influenza B/Victoria, B/Yamagata)

Ciclo replicativo do influenza e alvos dos antivirais:

1. Hemaglutinina (HA) — proteína de superfície; liga ao ácido siálico de células respiratórias; fusão de membranas
2. Replicação intracelular → novos vírus montados
3. Neuraminidase (NA) — cliva o ácido siálico → libera novos vírions da superfície celular para infectar novas células; SEM neuraminidase: vírus ficam presos, não se disseminam

Oseltamivir (Tamiflu® — Roche/Genentech):

• Pró-fármaco (éster etílico) → convertido a oseltamivir carboxilato (ativo) pelo fígado → inibidor competitivo e reversível da neuraminidase de influenza A e B
• 75 mg q12h × 5 dias (tratamento); 75 mg/dia (profilaxia); ajuste renal (ClCr < 30: 30 mg q12h); disponível em xarope para crianças
• Eficácia: reduz duração dos sintomas em ~1 dia (vs 7 dias para placebo → 6 dias) se iniciado dentro de 48h; reduz complicações (pneumonia, hospitalização) em estudos observacionais; RCTs: benefício modesto em pacientes saudáveis mas mais claro em alto risco (>65 anos, grávidas, imunossuprimidos, DM, DPOC)
• Resistência: H275Y na NA → resistência de alto nível (H1N1 sazonal 2008 quase 100% resistente; H1N1 pandêmico 2009 < 1% resistente; monitorar por season)
• Indicações fortes: gripe confirmada com início < 48h, grau moderado-grave ou fator de risco; profilaxia pós-contato (75 mg/dia × 10 dias) em contatos de casos confirmados com fatores de risco

Zanamivir (Relenza® — GSK):

• Inibidor de neuraminidase inalado (pó seco); minimamente absorvido → concentra-se no trato respiratório; 2 inalações 5 mg q12h × 5 dias
• Alternativa para oseltamivir-resistente (H1N1/H275Y geralmente mantém sensibilidade ao zanamivir)
• IV disponível (zanamivir parenteral) para influenza grave hospitalar
• Contraindicado em DPOC grave (broncoespasmo)

Peramivir (Rapivab® — BioCryst):

• IV dose única 600 mg (1 infusão) — conveniente para influenza grave hospitalar; 30 min infusão

Baloxavir marboxil (Xofluza® — Roche/Shionogi):

• Mecanismo diferente: inibidor de cap-snatching (atividade de endonuclease PA subunit do complexo de polimerase viral, RdRp) → sem síntese de RNAm viral → replicação bloqueada
• Dose única oral 40 mg (<80 kg) ou 80 mg (≥80 kg) → mais conveniente; reduz duração similar ao oseltamivir mas viremia cai mais rápido
• Resistência I38T na PA → emergência em ~3% em adultos tratados, mais em crianças; resistência cruzada com outros PA-inhibidores
• Importante: NÃO combinar com antiácidos polivalentes (Mg²⁺, Al³⁺, Ca²⁺ = quelam baloxavir → reduzem absorção)

Amantadina e rimantadina (adamantanos):

• Antigos antivirais para Influenza A somente; bloqueiam canal de prótons M2
• Resistência generalizada (>99% H3N2 e H1N1): NÃO recomendados para influenza (CDC 2011)
• Amantadina ainda tem uso para Parkinson (mecanismo anticolinérgico e dopaminérgico)

Aciclovir, valaciclovir e antivirais para herpes: mecanismo de ativação e uso clínico

Herpesvírus humanos e seus antivirais:

• HSV-1, HSV-2 (herpes simples): aciclovir, valaciclovir, famciclovir
• VZV (varicela-zoster): aciclovir, valaciclovir, famciclovir
• CMV (citomegalovírus): ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir, letermovir (profilaxia em transplante)
• EBV (Epstein-Barr): aciclovir tem baixa eficácia; sem tratamento específico aprovado para mononucleose

Mecanismo do aciclovir (Zovirax® — GSK):

1. Fosforilação pela timidina quinase (TK) viral → aciclovir monofostato (aciclovir-MP); a TK viral faz isso 3000x mais eficientemente que a TK humana → SELETIVIDADE: apenas células infectadas por herpesvírus ativam o pró-fármaco
2. Quinases celulares → aciclovir-DP → aciclovir-TP (trifosfato — forma ativa)
3. Inibição competitiva da DNA polimerase viral (aciclovir-TP vs dGTP natural) → incorporação no DNA viral → terminação da cadeia (aciclovir carece de OH 3' → sem elongação adicional) → bloqueio da replicação viral

• Resistência: mutação ou deleção da TK viral → vírus incapaz de ativar aciclovir; mais comum em imunossuprimidos (HSV resistente → tratar com foscarnet ou cidofovir que não precisam de TK para ativação)

Aciclovir IV/oral: oral absorção ~15-20%; IV para formas graves

• HSV encefalite: 10 mg/kg IV q8h × 14-21 dias (emergência — iniciar empiricamente antes de confirmação por PCR no LCR; mortalidade sem tratamento > 70%)
• Herpes neonatal: 20 mg/kg IV q8h × 14-21 dias (doença disseminada/SNC)
• VZV em imunossuprimido: 10-12 mg/kg IV q8h × 7-10 dias
• Herpes genital 1º episódio: aciclovir 400 mg 3x/dia × 7-10 dias ou valaciclovir 1g 2x/dia × 7-10 dias

Valaciclovir (Valtrex® — GSK / Zelitrex®):

• Pró-fármaco L-valina éster do aciclovir → absorção oral ~55% (vs 15-20% do aciclovir) → altos níveis plasmáticos com dosagem menos frequente → preferido para uso oral
• Herpes genital recorrente: 500 mg 2x/dia × 3-5 dias; terapia supressiva (para reduzir recorrências e transmissão): 500 mg/dia ou 1g/dia (se >9 recorrências/ano) indefinidamente
• Herpes labial (cold sore): 2g q12h × 1 dia (2 doses) — dose alta curta; valaciclovir topicamente não tem utilidade; aciclovir tópico: muito pouco eficaz
• Herpes-zóster (cobreiro): valaciclovir 1g 3x/dia × 7 dias ou aciclovir 800 mg 5x/dia × 7 dias — reduz duração e a neuralgia pós-herpética se iniciado < 72h do exantema; idealmente < 24h
• Profilaxia de CMV pós-transplante: valganciclovir ou valaciclovir em altas doses (2g 4x/dia) para transplante renal soronegativo com doador CMV+

Famciclovir (Famvir® — Novartis):

• Pró-fármaco de penciclovir; mecanismo similar; maior biodisponibilidade oral que aciclovir; alternativa para herpes-zóster e herpes genital

Ganciclovir e valganciclovir — CMV:

• Ganciclovir IV: análogo de guanosina; ativado pela fosfotransferase UL97 do CMV (não TK como herpes simples) + quinases celulares → inibe DNA polimerase UL54 do CMV
• Valganciclovir (Valcyte® — Roche): pró-fármaco oral de ganciclovir; absorção ~60%; 900 mg 2x/dia (tratamento), 900 mg/dia (profilaxia)
• Indicações: retinite por CMV em AIDS, doença por CMV em transplantados, profilaxia em transplantados de órgão sólido e CTMO CMV+/receptor
• Mielotoxicidade: neutropenia dose-limitante (ganciclovir > valganciclovir > foscarnet) — monitore CBC semanal
• Resistência: UL97 mutation (perde fosforilação de ganciclovir) → usar foscarnet; UL54 mutation (dupla resistência ganciclovir + foscarnet) → cidofovir

Foscarnet (Foscavir® — AstraZeneca):

• Análogo pirofosfato; NÃO precisa de ativação por TK ou quinase viral → ativo em HSV/VZV TK-resistentes, CMV resistentes ao ganciclovir
• Inibe diretamente DNA polimerase viral (sítio pirofosfato)
• Altamente nefrotóxico + hipocalcemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia (sequestro de cátions por quelação) → hidratação vigorosa obrigatória

Letermovir (Prevymis® — Merck):

• Mecanismo único: inibe o complexo terminase do CMV (UL56/UL51/UL89) — NÃO é análogo de nucleosídeo; sem resistência cruzada com ganciclovir ou foscarnet
• Profilaxia de reativação de CMV em transplantados de CTMO soropositivos: 480 mg/dia oral ou IV × 100 dias — Trial PREVAIL: 38% vs 61% de infecção clinicamente significante por CMV (letermovir vs placebo)
• Sem mielotoxicidade (vantagem sobre valganciclovir em CTMO com aplasia)

Cidofovir (Vistide®):

• Análogo de citidina; monofosforilado celularmente (sem necessidade de kinase viral) → ativo em CMV resistente, adenovírus, BK vírus (em transplantados renais), HSV/VZV resistentes; nefrotóxico (pré-hidratação + probenecida obrigatórios)

Tenofovir, emtricitabina e lamivudina: NRTIs para HIV e hepatite B

NRTIs (Nucleoside/Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors) — a espinha dorsal da terapia do HIV e hepatite B:

Mecanismo geral dos NRTIs:

1. Pró-fármaco nucleosídeo/nucleotídeo → fosforilado por quinases celulares → trifosfato ativo
2. O trifosfato é incorporado na cadeia nascente de DNA viral pela transcriptase reversa (HIV) ou DNA polimerase do HBV
3. Falta o grupo 3'-OH (para os NRTIs clássicos) → terminação de cadeia (chain terminator)
4. A transcriptase reversa tem ~4x maior sensibilidade aos NRTIs que a DNA polimerase humana → alguma seletividade (imperfeita — daí a toxicidade mitocondrial)

Toxicidade mitocondrial dos NRTIs:

• DNA polimerase γ mitocondrial pode ser inibida por NRTIs (principalmente os mais antigos: zalcitabina, ddI, d4T) → disfunção mitocondrial → acidose lática, esteatose hepática, lipodistrofia, neuropatia periférica
• NRTIs modernos (tenofovir, abacavir, emtricitabina, lamivudina) têm muito menos toxicidade mitocondrial

Tenofovir (TDF = Tenofovir Disoproxil Fumarate; TAF = Tenofovir Alafenamide):

• TDF (Viread® — Gilead): nucleotídeo (já monofosforilado como tenofovir); pró-fármaco → ativo nas células; excelente potência; excreção renal → nefrotóxico (tubulopatia proximal tipo síndrome de Fanconi com uso prolongado) + perda de densidade mineral óssea
• TAF (tenofovir alafenamide — presente no Descovy®, Biktarvy®, Genvoya®): pró-fármaco intracelu lar melhorado → 90% menos exposição plasmática → mesma eficácia antiviral com muito menos nefrotoxicidade e menos perda óssea; PREFERIDO sobre TDF nas formulações modernas
• Atividade: HIV (NRTIs backbone em todos os esquemas modernos) + HBV (TDF/TAF são 1ª linha para hepatite B crônica — com emtricitabina ou lamivudina em co-infecção; como monoterapia: TDF 300 mg/dia para HBV monoinfectado)
• PrEP (Profilaxia Pré-Exposição ao HIV): TDF + emtricitabina (Truvada® — diário) ou TAF + emtricitabina (Descovy® — diário) = eficácia >90% em reduzir infecção pelo HIV em populações de alto risco (HSH, casais sorodiscordantes, UDI) se uso diário; também PrEP 2-1-1 (evento-driven/PrEP 2x1x1 para HSH: 2 comp 2-24h antes + 1 comp 24h + 1 comp 48h após

Emtricitabina (FTC — Emtriva® — Gilead):

• Análogo de citidina; meia-vida intracelular longa (~39h); bem tolerada; coadministrada com tenofovir (sinérgicos e complementares em resistência)
• Atividade: HIV + HBV; presente em Truvada® (FTC+TDF), Descovy® (FTC+TAF), Biktarvy® (FTC+TAF+bictegravir), Triumeq® (FTC+TDF+dolutegravir variant); resistência M184V → reduz 4x a potência; mas M184V aumenta sensibilidade a AZT e TDF → pode ser mantida estrategicamente

Lamivudina (3TC — Epivir® — ViiV/GSK):

• Análogo de citidina; a mais antiga do grupo ainda muito usada; bem tolerada, barata; ativa para HIV + HBV
• Hepatite B crônica (HBV): lamivudina 100 mg/dia era padrão mas resistência YMDD em 70% após 4-5 anos (mutação M204I/V) → TDF ou entecavir são preferidos por maior barreira à resistência
• HBV em co-infecção HIV/HBV: TDF + FTC (ou TDF + 3TC) cobrem ambos os vírus como backbone do esquema HAART

Entecavir (Baraclude® — BMS):

• Análogo de guanosina; triplamente fosforilado → inibe iniciação da replicação HBV (DNA pol, transcriptase reversa e DNA-pol de 1ª fita); alta barreira à resistência (<1%/ano em naive); 0.5 mg/dia (naive), 1 mg/dia (refratário a lamivudina)
• HBV monoinfectado sem HIV: entecavir ou TDF = 1ª linha (AASLD/EASL guidelines)

Abacavir (ABC — Ziagen® — ViiV):

• Análogo de guanosina; alta potência; presente em formulações de 1 comprimido/dia (Epzicom® = ABC+3TC; Triumeq® = ABC+3TC+dolutegravir)
• HIPERSENSIBILIDADE A ABACAVIR: reação multiorgânica grave (febre, erupção, GI, mal-estar) em ~5-8% dos portadores do alelo HLA-B*5701 (teste obrigatório antes de prescrever abacavir — farmacogenômica); portadores de HLA-B*5701 NÃO devem receber abacavir; prevalência HLA-B*5701: ~8% em caucasianos, 3% em afrodescendentes, 1% em asiáticos

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Pontos-chave: comparação dos antivirais sistêmicos por vírus-alvo

Tabela comparativa dos principais antivirais sistêmicos:

| Vírus-alvo | Antiviral de 1ª escolha | Classe | Seletividade | |---|---|---|---| | Influenza A/B | Oseltamivir 75 mg q12h × 5d | Inibidor neuraminidase | NA influenza A/B | | Influenza (dose única alternativa) | Baloxavir 40-80 mg × 1 dose | Inibidor cap-snatching | PA endonuclease | | HSV-1/2, VZV (oral) | Valaciclovir 500 mg–1g/dia | Análogo nucleosídeo (TK-dep.) | TK viral HSV/VZV | | HSV encefalite (IV) | Aciclovir 10 mg/kg IV q8h × 14-21d | Análogo nucleosídeo | TK viral HSV | | CMV (tratamento) | Valganciclovir 900 mg q12h | Análogo nucleosídeo (UL97-dep.) | DNA pol UL54 CMV | | CMV (profilaxia CTMO) | Letermovir 480 mg/dia × 100d | Inibidor terminase | Complexo terminase CMV | | HIV + HBV | Tenofovir alafenamide (TAF) + FTC | NRTI | Transcriptase reversa | | HBV monoinfectado | Entecavir 0,5 mg/dia ou TDF | Análogo nucleosídeo | DNA pol HBV |

Destaques clínicos:

• Oseltamivir: benefício máximo em < 48h de sintomas em pacientes ambulatoriais; em hospitalizados, inicia-se independente do tempo de doença
• Valaciclovir é preferido ao aciclovir oral (biodisponibilidade 55% vs 15-20%); terapia supressiva de herpes genital reduz transmissão ao parceiro em ~48% (NEJM 2004)
• TAF substituiu TDF por menor nefrotoxicidade e menos perda óssea; mesma eficácia antiviral contra HIV e HBV
• Resistência ao oseltamivir (mutação H275Y) → zanamivir mantém atividade; resistência ao ganciclovir (mutação UL97) → foscarnet

Vírus sem antivirais eficazes disponíveis:

• Resfriado comum (rinovírus, coronavírus sazonais) → sem antiviral aprovado
• EBV/mononucleose → aciclovir tem atividade mínima; manejo de suporte
• COVID-19: nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid) e molnupiravir — ver antivirais COVID-19
• Hepatite C: sofosbuvir-ledipasvir e daclatasvir atingem cura em >95% — ver antivirais hepatite C

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Erros comuns no uso de antivirais

1. Usar oseltamivir para resfriado comum: oseltamivir inibe exclusivamente a neuraminidase do vírus influenza A e B. Não tem atividade contra rinovírus, coronavírus sazonais, adenovírus ou outros agentes de IVAS. Solicitar oseltamivir sem diagnóstico clínico de influenza é ineficaz e contribui para pressão seletiva e resistência.

2. Iniciar oseltamivir tarde e desistir em casos graves: a janela de 48h aplica-se a benefício máximo em pacientes ambulatoriais não-complicados. Em pacientes hospitalizados ou com gripe grave, mesmo além de 48h o oseltamivir reduz mortalidade e complicações — não deve ser omitido.

3. Administrar amantadina para influenza: desde 2011, >99% das cepas circulantes de influenza A (H3N2 e H1N1) são resistentes aos adamantanos (amantadina, rimantadina). O CDC e o SBIM contraindicam seu uso para influenza atualmente. Amantadina mantém papel no Parkinson (efeito anticolinérgico/dopaminérgico), mas não na gripe.

**4. Não realizar HLA-B*5701 antes do abacavir:** a reação de hipersensibilidade ao abacavir ocorre em 5-8% dos portadores de HLA-B*5701 (~8% em caucasianos) — reação grave com febre, rash, sintomas GI, potencialmente fatal em caso de reexposição. O teste farmacogenômico é obrigatório e custo-efetivo; nunca iniciar abacavir sem ele.

5. Confundir TDF com TAF em pacientes com DRC ou osteoporose: tenofovir disoproxil fumarate (TDF) e tenofovir alafenamide (TAF) têm eficácia antiviral equivalente, mas TAF tem ~90% menos exposição plasmática → significativamente menos nefrotóxico e menos perda óssea. Para pacientes com ClCr < 50 mL/min, osteoporose ou DRC, usar TDF quando TAF é disponível é um erro evitável.

6. Não investigar reativação de HBV antes de imunossupressão: pacientes com HBsAg+ (ou HBsAg-/anti-HBc+) que iniciam imunossupressores potentes (anti-TNF, rituximabe, quimioterapia, corticoides em altas doses) têm risco real de reativação de HBV — potencialmente fulminante. Triagem de HBV e profilaxia antiviral (entecavir ou TDF) antes da imunossupressão são obrigatórias.

Quando procurar avaliação médica

Influenza — sinais de alarme que requerem avaliação imediata:

• Dificuldade respiratória, taquipneia, saturação O₂ < 95%
• Dor ou pressão torácica
• Confusão mental, sonolência excessiva ou dificuldade de despertar
• Febre > 40°C ou febre que retorna após 24-48h de melhora
• Vômitos persistentes impedindo hidratação ou medicação oral
• Grávidas, > 65 anos, imunossuprimidos, diabéticos, DPOC/cardiopatia: avaliar oseltamivir mesmo com sintomas leves
• Crianças < 2 anos com suspeita de influenza e qualquer deterioração clínica

Herpes — situações que requerem avaliação urgente:

• Suspeita de HSV encefalite (cefaleia + febre + alteração de consciência ± convulsões) → emergência neurológica: aciclovir IV deve ser iniciado empiricamente sem aguardar PCR do LCR
• Herpes neonatal: recém-nascido com vesículas, febre, irritabilidade ou convulsões → emergência pediátrica
• Queratite herpética (olho vermelho + dor + fotofobia ± vesículas ao redor do olho ou na ponta do nariz = herpes oftálmico) → oftalmologista urgente: risco de úlcera de córnea e cegueira
• Herpes em imunossuprimidos (HIV com CD4 < 200, transplantados, em quimioterapia) → pode disseminar visceralamente
• Herpes-zóster no dermatomo oftálmico (V1 do trigêmeo): antiviral sistêmico e avaliação oftalmológica urgente

HIV/HBV — buscar avaliação se:

• Exposição de risco ao HIV (sexo desprotegido com HIV+, acidente perfurocortante): PEP deve ser iniciada em até 72h — não aguardar
• Síndrome retroviral aguda suspeita: febre + linfadenopatia + rash + mialgia 2-4 semanas após exposição de risco
• Intenção de iniciar PrEP: consulta pré-PrEP com sorologia HIV, função renal, triagem de ISTs e hepatite B
• Diagnóstico recente de hepatite B crônica (HBsAg+ por > 6 meses): avaliar DNA-HBV, ALT, estadiamento hepático e indicação de antiviral

O suporte imunológico durante infecções virais é abordado no Hub de Imunidade. NAD+ tem papel no metabolismo energético das células imunes durante estados infecciosos — veja NAD+ 500mg.