O Que É Relaxina? Gravidez, Fibrose e Serelaxina em Insuficiência Cardíaca Aguda

Relaxina: Estrutura, Família e Receptores RXFP

Relaxina foi descoberta em 1926 por Frederick Hisaw como uma substância no soro de coelhas prenhes que relaxava a sínfise púbica. É um peptídeo da superfamília insulina/IGF-1 — similar ao IGF-1, possui cadeia A + cadeia B conectadas por pontes dissulfeto.

Família da Relaxina humana

• Gene RLN1 (relaxin-1): cromossomo 9p24; produzida em próstata
• Gene RLN2 (relaxin-2): cromossomo 9p24; produzida no corpo lúteo, placenta, coração, rins, cérebro

- RLN2 = relaxina circulante principal em humanos grávidas

• Gene INSL3 (Insulin-Like 3): testículo de Leydig → 'fator inibidor da regressão do gubernaculum' → descida testicular fetal
• Gene INSL5: intestino, SNC
• Gene RLN3 (Relaxin-3): SNC — neuropeptídeo; papel em alimentação, estresse, memória

Estrutura da Relaxina-2

• Pré-pro-relaxina-2 → pro-relaxina → clivagem de peptídeo C → Relaxina madura
• Relaxina madura: cadeia A (24aa) + cadeia B (29aa) conectadas por 2 pontes dissulfeto intercadeias + 1 intracadeia (cadeia A)
• Domínio de ligação ao receptor: Arg-X-X-X-Arg-X-X-Ile na cadeia B (alta conservação)

Receptores da Relaxina — RXFP (Relaxin Family Peptide Receptors)

RXFP1 — receptor principal da Relaxina-2

• RXFP1: receptor de classe A GPCR com domínio LDLa N-terminal (único)
• Sinalização: ↑cAMP (via Gs) → vasodilatação, ↑NO; ↑PI3K → antifibrótico (↓TGF-β/Smad3); ↑MMP-1/-2/-9 → ↑degradação de colágeno
• Distribuição de RXFP1: coração (miócitos, fibroblastos), rim, fígado (células estreladas), pulmão, cérebro

Relaxina-3 (RLN3)

• Distinto: membro ancestral da família
• Expresso primariamente no nucleus incertus (tronco cerebral)
• Receptores: RXFP3 (principal) e RXFP4; também RXFP1 com baixa afinidade
• Funções: regulação de alimentação (↑apetite), ritmo circadiano, resposta ao estresse, memória; análogo ao NPY com mais funções neuromodulatórias

Relaxina na Gravidez: Vasodilatação Renal e Adaptações Hemodinâmicas

Produção durante a gravidez

• Corpo lúteo: produz RLN2 desde a implantação até ~14 semanas (trimestre 1)
• Pico de relaxina: 1.º trimestre (~12 semanas) — níveis séricos 1-2 ng/mL
• Placenta, decídua e trofoblasto: produção mais baixa, sustentada
• Após 14 semanas: ↓RLN2 (corpo lúteo involui) mas placenta mantém alguma produção

Efeitos vasculares e renais — adaptação à gravidez

• Relaxina → RXFP1 em endotélio e músculo liso vascular → ↑NO (óxido nítrico) → vasodilatação
• Adaptação renal gestacional:

- ↑TFG (taxa de filtração glomerular) em 40-50% na gravidez → mediada em parte por Relaxina - Relaxina → ↑VEGF renal → ↑relaxamento de arteríola aferente → ↑FSR - Disfunção tubular: ↑bicarbonatúria, ↑glicosúria leve, ↑aminoacidúria — contribuição de relaxina

Efeitos no colo uterino e ligamento púbico

• Remodelamento do colo do útero: Relaxina → fibroblastos cervicais → ↑MMP, ↓TIMP → degradação de colágeno → amolecimento cervical
• Sínfise púbica: Relaxina → ↑MMP + ↑PGE2 → ↑elasticidade do ligamento púbico → separação da sínfise para passagem fetal
• Ação uterina: ↓tônus miometrial → ↑quiescência uterina no 1.º trimestre (prevenção de aborto?)

Relaxina e pré-eclâmpsia

• Pré-eclâmpsia: ↓Relaxina vs. gravidez normal? — dados contraditórios
• Hipótese: ↓Relaxina → ↓vasodilatação renal → ↑HAS gestacional
• RLN2 recombinante como protetor em pré-eclâmpsia? — pesquisa pré-clínica promissora

Serelaxina em Insuficiência Cardíaca Aguda: RELAX-AHF

Serelaxina — Relaxina-2 recombinante humana

• Serelaxina (RLX030 — Novartis): relaxina-2 humana recombinante idêntica à nativa
• Formulação: IV contínuo (48h) — 30 μg/kg/dia
• Farmacocinética: t½ ~5-8 min; sem acumulação com infusão contínua
• Mecanismo em IC aguda: ↑NO → vasodilatação sistêmica e pulmonar → ↓pré-carga e pós-carga; ↑perfusão renal; ↑natriurese

Fundamento para IC aguda

• IC descompensada aguda (ICAD): ↑congestão + ↑BNP + ↓perfusão renal + ↑resistência vascular
• Relaxina endógena: ↑durante IC (mecanismo compensatório) — mas insuficiente
• Dose farmacológica de serelaxina: suprafisiológica → vasodilatação sustentada sem reflexo taquicardia (diferente de nitratos/nitroprussiato)

RELAX-AHF Trial (Teerlink JR et al., Lancet 2013)

• N=1161 pacientes com IC aguda (BNP >350 pg/mL ou NT-proBNP >1400), ↑TnT/I, PAS >125 mmHg
• Serelaxina 30 μg/kg/dia IV × 48h vs. placebo (sobre terapia padrão)
• Desfechos primários: (1) alívio de dispneia VAS; (2) proporção sem dispneia
• Resultados:

- VAS dispneia area under curve (D1-5): serelaxina +448 mm·h vs. placebo (p=0.007) ✓ - Proporção dispneia moderadamente melhorada (D1, D2, D5): 0% diferença (p não significativo) ✗ - Mortalidade 180 dias: serelaxina 7.3% vs. placebo 12.0% (p=0.028) — significativo! - Mortalidade CV 180 dias: serelaxina 6.1% vs. placebo 9.6% (p=0.028) - Hospitalizações e deterioração: ↓serelaxina

RELAX-AHF-2 (Teerlink JR et al., Lancet 2023)

• N=6600 (muito maior); mesmo regime serelaxina
• Desfecho primário: mortalidade CV 180 dias
• Resultado: NEUTRO — serelaxina NÃO reduziu mortalidade CV a 180 dias vs. placebo (11.6% vs. 11.6%)
• Análise exploradora de dispneia: ↓dispneia nas primeiras 24h (ELQ) mas sem significância primária
• Conclusão: RELAX-AHF-2 não confirmou benefício de mortalidade → desenvolvimento de serelaxina para ICAD descontinuado pela Novartis

Lição de RELAX-AHF vs. RELAX-AHF-2

• RELAX-AHF-1: subgrupo específico (PAS >125, BNP alto, troponina +) + 2 desfechos primários diferentes → um positivo, um negativo; mortalidade 180d foi exploratória
• RELAX-AHF-2: confirmatório com mortalidade como desfecho primário → neutro → cautela em superinterpretar desfechos exploratórios de ensaios fase 2

Relaxina como Antifibrótico: Fígado, Rim, Pulmão e Coração

Mecanismo antifibrótico da Relaxina

• TGF-β: principal pró-fibrótico → ativa miofibroblastos → ↑colágeno I/III
• Relaxina/RXFP1 → ↑cAMP/PKA → ↑ativação de RXFP1 → ↑nNOS/eNOS → ↑NO → inibe TGF-β/Smad3 → ↓miofibroblastos
• Relaxina → ↑MMP-1 (colagenase intersticial), MMP-2, MMP-9 → degradação de colágeno já depositado
• Relaxina → ↓TIMP-1/-2 (inibidores de MMP) → balanço pró-degradação de matriz

Fibrose hepática

• NASH/cirrose: ↑células estreladas hepáticas (CEH) ativadas → ↑colágeno
• Relaxina → RXFP1 em CEH ativadas → ↓atividade de CEH, ↑MMP-2 → ↓fibrose hepática em modelos animais
• Modelos de cirrose (CCl4, bile duct ligation): RLN2 → regressão de fibrose hepática
• Humanos: RLN2 plasmática ↓ em cirrose avançada (CEH perdem RXFP1)

Fibrose renal

• Nefropatia diabética: TGF-β → fibrose túbulo-intersticial
• Relaxina → RXFP1 em células tubulares e fibroblastos renais → ↓fibrose renal em DM1 e DM2 murinos
• Potencial em glomerulonefrite: ↓expansão mesangial, ↓proteinúria em modelos animais

Fibrose pulmonar

• Fibrose pulmonar idiopática (FPI/IPF): doença fatal com sobrevida mediana ~3 anos
• Relaxina → fibroblastos pulmonares: ↓TGF-β1-induzida ativação → ↓α-SMA, ↓colágeno I
• Modelos de bleomicina (murino): Relaxina → ↓fibrose pulmonar e ↓perda funcional
• Ensaio clínico com serelaxina em IPF: fase 2 parcial — resultados aguardados/inconclusivos

Fibrose cardíaca e remodelamento

• IC crônica: ↑fibrose intersticial cardíaca → ↓complacência → ↓função diastólica
• Relaxina endógena no coração: RXFP1 em miócitos e fibroblastos cardíacos
• Relaxina exógena → ↓fibrose cardíaca em modelos de IC por pressão-sobrecarga e infarto
• IC com fração de ejeção preservada (ICFEp): fibrose diastólica → relaxina potencial? — fase 2 em desenvolvimento

Relaxina em esclerodermia (SSc)

• Esclerodermia sistêmica: fibrose progressiva de pele e órgãos; tratamento limitado
• Ensaio fase 2 (Seibold 2000): serelaxina SC × 24 semanas em SSc → ↓espessura de pele (mRSS) significativamente vs. placebo; ↓fibrose pulmonar
• Desenvolvimento não avançado por dificuldades logísticas (infusão SC contínua) e mudança de estratégia da empresa

Perspectivas

• Formulações subcutâneas de relaxina de longa ação (pegiladas, análogos): superam limitação da meia-vida curta
• RXFP1 agonistas de pequena molécula: bypass de proteína injetável — pesquisa ativa
• Alvo em múltiplas fibroses: NASH com fibrose, IPF, ICFEp — alta necessidade médica não atendida
• Relaxina-3/RXFP3: agonistas para ondas de calor, apetite, memória — distinto da Relaxina-2

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Tabela — Família da Relaxina: RLN1, RLN2, RLN3, INSL3 e Receptores RXFP

Explore a relaxina e hormônios peptídicos relacionados no Hub Anti-Aging e nos artigos: Peptídeos e sistema cardiovascular, Apelina cardiovascular e obesidade e Biomarcadores e protocolos de peptídeos.

Serelaxina é RLN2 recombinante humana (idêntica à endógena) — estudada para ICC aguda no RELAX-AHF (Lancet 2013, n=1.161) com resultado positivo de dispneia e mortalidade exploratória a 180 dias; mas o RELAX-AHF-2 (Lancet 2023, n=6.600) foi neutro para o desfecho primário de mortalidade cardiovascular — programa descontinuado pela Novartis. A diferença entre os dois ensaios é uma aula sobre o risco de superinterpretar desfechos exploratórios de fase 2.

Pontos-chave sobre Relaxina e Serelaxina

• Relaxina-2 é o hormônio circulante principal durante a gravidez — produzida pelo corpo lúteo a partir da implantação, com pico no 1.º trimestre (~12 semanas) e importante para a adaptação vascular e renal gestacional.
• Relaxina aumenta a taxa de filtração glomerular em 40–50% na gravidez — via RXFP1 em células endoteliais e musculares renais, com ativação de NO e VEGF renal. É um dos principais mecanismos da hiperfiltração gestacional.
• RXFP1 é um GPCR único — possui um domínio LDLa N-terminal atípico para GPCRs e sinaliza via Gs/Gi → ↑cAMP → ↑NO, além de ativar PI3K → ↓TGF-β/Smad3 → efeito antifibrótico.
• Serelaxina melhorou dispneia no RELAX-AHF (p=0,007) e mostrou redução de mortalidade a 180 dias exploratoramente — mas RELAX-AHF-2, com mortalidade como desfecho primário e 6× mais pacientes, foi completamente neutro.
• A lição metodológica de RELAX-AHF: desfechos exploratórios de fase 2 frequentemente são positivos por acaso — somente desfechos primários confirmados em fase 3 com poder estatístico adequado validam eficácia.
• O efeito antifibrótico da relaxina é mediado por: ↑MMP-1/-2/-9 (degradação de colágeno) + ↓TIMP-1/-2 (inibidores de MMP) + ↓TGF-β/Smad3 (pró-fibrótico principal) — mecanismo de tripla ação em fibroblastos ativos.
• Serelaxina por 24 semanas SC reduziu a fibrose de pele em esclerodermia sistêmica (Seibold 2000, Ann Intern Med) — resultado positivo, mas o desenvolvimento não avançou por dificuldades logísticas e mudança de estratégia empresarial.
• Relaxina-3 (RLN3) via RXFP3 é um neuropeptídeo distinto — orexigênico, modulador de memória e ritmo circadiano; não deve ser confundido com a Relaxina-2 (RLN2) dos estudos cardiovasculares e antifibróticos.

Erros Comuns sobre Relaxina e Serelaxina

Erro 1 — Interpretar o resultado positivo do RELAX-AHF-1 como prova de eficácia de serelaxina em ICC aguda: o RELAX-AHF-1 tinha mortalidade como desfecho exploratório, não primário. O desfecho primário de dispneia (Likert) foi negativo — apenas o desfecho VAS (área sob a curva) foi positivo. O RELAX-AHF-2, com mortalidade como desfecho primário confirmado, foi completamente neutro — serelaxina não é uma terapia estabelecida para ICC aguda.

Erro 2 — Confundir serelaxina com relaxina endógena gestacional: serelaxina é RLN2 recombinante usada em doses farmacológicas IV (30 μg/kg/dia por 48h) — suprafisiológica. A relaxina endógena gestacional circula em concentrações nanomolares; os efeitos em ICC aguda foram investigados em doses bem acima das fisiológicas.

Erro 3 — Acreditar que a relaxina-3 tem relação com ICC ou fibrose: relaxina-3 (RLN3) via RXFP3 é um neuropeptídeo expresso no tronco cerebral com funções de regulação de apetite, estresse e memória — completamente distinto da relaxina-2 (RLN2/RXFP1) dos estudos cardiovasculares e antifibróticos.

Erro 4 — Subestimar o potencial antifibrótico da relaxina por causa do fracasso em ICC aguda: o fracasso em ICC aguda não invalida o mecanismo antifibrótico. Em modelos animais de fibrose hepática, renal, pulmonar e cardíaca, a relaxina mostra efeitos robustos. Formulações de longa ação (análogos pegilados, SC semanal) estão em desenvolvimento para fibrose crônica.

Erro 5 — Confundir INSL3 com relaxina por pertencerem à mesma família: INSL3 age via RXFP2 no gubernaculum fetal para a descida testicular, e na fertilidade masculina adulta. Deficiência de INSL3 ou RXFP2 está associada a criptorquidia — completamente diferente das funções cardiovasculares e gestacionais da relaxina-2.

Quando Procurar Avaliação Especializada em Relaxina e Condições Relacionadas

Insuficiência cardíaca aguda descompensada com congestão: serelaxina não é terapia aprovada, mas o manuseio de ICC aguda (diuréticos IV, vasodilatadores, correção de precipitantes) exige avaliação cardiológica urgente ou hospitalização. A avaliação inclui BNP/NT-proBNP, ecocardiograma e busca de causas precipitantes.

Fibrose hepática com suspeita de NASH/cirrose compensada: avaliação hepatológica com estadiamento de fibrose (elastografia hepática — FibroScan — ou biópsia) é indicada. Análogos de FGF-21 e relaxina estão em fase de pesquisa para fibrose hepática; hoje a abordagem inclui perda de peso, controle metabólico e, em NASH, medicamentos como semaglutida com evidência em fase 3.

Esclerodermia sistêmica (SSc) com fibrose cutânea progressiva: avaliação reumatológica especializada é indicada — serelaxina produziu melhora de fibrose cutânea em ensaio fase 2 (Seibold 2000), mas não há terapia aprovada baseada em relaxina; tratamentos atuais incluem micofenolato, ciclofosfamida e nintedanibe para fibrose pulmonar associada.

Adaptações gestacionais atípicas (pré-eclâmpsia, hiperfiltração renal excessiva): avaliação obstétrica especializada é indicada. A relaxina endógena modula parcialmente a vasodilatação renal gestacional — dados sobre sua dosagem e correlação com pré-eclâmpsia ainda são conflitantes e não têm utilidade clínica estabelecida.

Fibrose pulmonar idiopática (IPF): avaliação pneumológica com estadiamento é indicada — nintedanibe e pirfenidona são os tratamentos aprovados. Serelaxina para IPF está em pesquisa pré-clínica/piloto; análogos de relaxina de longa ação podem ser alternativas futuras, especialmente para pacientes intolerantes às terapias aprovadas.