Apelina: Descoberta, Estrutura e Isoformas
Descoberta e nomenclatura
- Receptor APJ (angiotensin receptor-like 1, gene APLNR): GPCR órfão clonado em 1993 por O'Dowd et al.
- Apelina: descoberta em 1998 por Tatemoto et al. ao purificar extratos de estômago bovino em busca de ligante de APJ
- Nome: 'apelin' de 'APJ endogenous ligand'
- Gene: APLN (cromossomo Xq25-q26 em humanos)
Pré-proteína e processamento
- Pré-pro-apelina: 77aa → clivagem do peptídeo sinal (22aa) → pro-apelina (55aa)
- Isoformas ativas por proteólise da pro-apelina:
- Apelina-36 (C-terminal dos 36aa): forma mais abundante no plasma; menor potência - Apelina-17 (C-terminal dos 17aa): ↑potência vs. -36; predomina no coração - Apelina-13 (C-terminal dos 13aa): alta potência; abundante no cérebro e coração - Piro-apelina-13 ([Pyr¹]apelin-13): piroglutamato na posição 1 → resistente à degradação → maior meia-vida - Apelina-12, -11: menos estudadas
- Todas as isoformas terminam em ...Arg-Pro (RPR) → essencial para ligação a APJ
Receptor APJ (APLNR)
- GPCR de 7 domínios transmembrana, Classe A
- Acoplamento: Gαi (↓cAMP), Gαq (↑IP3/DAG/Ca²⁺), β-arrestina
- Via de sinalização:
- ↓cAMP → ↓PKA → efeito anti-arrítmico e cardioprotetor? - ↑ERK1/2 via β-arrestina → proliferação e sobrevivência celular - ↑PI3K/Akt → cardioproteção, vasodilatação via ↑eNOS
- Distribuição de APJ: coração (cardiomiócitos, endotélio), pulmão, cérebro (hipotálamo, tronco encefálico), rins, placenta, tecido adiposo
Síntese e regulação
- Produção por múltiplos tecidos: coração, pulmão, cérebro, rim, tecido adiposo, placenta
- Tecido adiposo: fonte significativa de apelina → adipocina com ações cardiovasculares e metabólicas
- ↑Apelina: insulina, IGF-1, hipóxia aguda (resposta adaptativa), exercício
- ↓Apelina: IC grave, hipóxia crônica, envelhecimento
- Degradação: endopeptidase neutra (neprilisina, NEP) e angiotensin-converting enzyme 2 (ECA2)
- ECA2 remove o Arg C-terminal → apelina truncada ('des-Arg' apelina) → atividade reduzida - Nexilina (ACE2): cleava apelina 13 → apelina-(1-12) → forma menos ativa
Efeitos Cardiovasculares da Apelina
Inotrópico positivo sem taquicardia — perfil único
- Apelina-13 IV → ↑contratilidade cardíaca (↑dP/dt) → ↑débito cardíaco
- Mecanismo: cardiomiócito + APJ → Gαi → mas também ativa vias independentes do cAMP → ↑Ca²⁺ transitório via SR (troca Na⁺/H⁺ + Na⁺/Ca²⁺ exchanger) → ↑contratilidade
- Diferencial: betabloqueadores ↓contratilidade; dobutamina ↑FC e consumo de O₂ cardíaco; apelina ↑contratilidade SEM ↑FC e SEM ↑consumo de O₂ miocárdico — perfil ideal para IC
Vasodilatação dependente de endotélio
- APJ no endotélio: apelina → ↑PI3K/Akt → ↑eNOS → ↑NO → vasodilatação
- Apelina-13 IV em humanos (Berry 2004): ↓resistência vascular periférica sem ↑FC
- Vasotonus: apelina antagoniza sistema renina-angiotensina (SRA) — APJ e AT1R são co-expressos; apelina → ↓angiotensina II-induzida vasoconstricção
- Coronárias: apelina → vasodilatação coronária → ↑fluxo coronário → ↓isquemia
Apelina e Insuficiência Cardíaca
- IC e apelina — paradoxo:
- IC leve/moderada: ↑apelina como compensação (↑produção pelos cardiomiócitos em estresse) - IC grave (NYHA III-IV): ↓↓apelina plasmática e ↓expressão cardíaca - Mecanismo de queda: ↑angiotensina II + ↑endotelina-1 → ↓expressão de APJ → downregulation - ↓Apelina na IC grave = sinal de pior prognóstico
- Berry 2004 (Circulation): infusão de apelina-13 em IC sistólica → ↑índice cardíaco +15%, ↓resistência vascular
- Japp 2010 (Circulation): apelina-13 em IC descompensada → ↑débito cardíaco, ↓pressão de enchimento
Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP)
- HAP: ↓apelina no pulmão e no plasma → ↓vasodilatação pulmonar
- Apelina → APJ em CML de artérias pulmonares:
- ↑NO via eNOS → vasodilatação pulmonar - ↓Proliferação de CML → antirremodelamento - ↓Pressão arterial pulmonar em modelos de HAP (MCT e shunt)
- Harbaum 2020: baixa apelina circulante prediz ↑mortalidade em HAP
- Análogos de apelina resistentes à degradação: testados em ensaios clínicos de fase I/II em HAP (AMG 986, UK-356618)
Apelina e proteção isquêmica
- Pré-condicionamento isquêmico: apelina → ↑Akt/ERK → ↓apoptose de cardiomiócitos
- Pós-condicionamento: apelina após reperfusão → ↑cardioproteção
- Infarto agudo do miocárdio: apelina → ↓área de infarto em modelos animais
- Potencial terapêutico: administração de apelina após IAM para ↑sobrevivência de cardiomiócitos
Apelina no Metabolismo, Cérebro e Outras Funções
Apelina como adipocina metabólica
- Tecido adiposo: ↑expressão de APLN e APJ → secreção de apelina → circulação
- Obesos: ↑apelina plasmática (ao contrário da IC grave) — tecido adiposo secreta mais
- Paradoxo: obesos têm ↑apelina mas são resistentes à insulina — apelina sensibilizante à insulina?
- Modelos animais: apelina → AMPK no músculo → ↑captação de glicose e ↑oxidação de ácidos graxos
- Aplicação de apelina em ob/ob: ↓glicemia, ↑sensibilidade à insulina - Mecanismo: AMPK → ↑GLUT4, ↓acilcarnitinas; também NO → vasodilatação → ↑fluxo a músculo
- Humanos com DM2: apelina infusa IV → ↑glicose uptake (estudo pequeno, Castan-Laurell 2011)
Apelina e bebida d'água/antidiurese
- Hipotálamo: APJ em neurônios vasopressinérgicos (PVN, SON)
- Apelina intracentral: ↓secreção de vasopressina (AVP) → ↑diurese
- Coração: apelina secretado durante hiperidratação → atua no hipotálamo → ↓AVP → corrige hiponatremia?
- Relação inversa apelina-AVP: volume circulante ↓ → ↑AVP, ↓apelina; ↑volume → ↑apelina, ↓AVP
- Implicação: apelina pode ser alvo em SIADH, polidipsia psicogênica
Apelina no SNC
- APJ no hipotálamo (PVN, ARC), tronco encefálico, hipocampo
- Apelina central: ↑atividade locomotora, ansiolítico leve, ↓ingestão alimentar (via arc.)
- Neuroproteção: apelina → ↓excitotoxicidade glutamatérgica, ↑BDNF
- Doença de Alzheimer: ↓apelina no hipocampo; apelina exógena melhora memória em modelos de AD
- AVC: apelina → ↑neuroproteção peri-isquêmica, ↓volume de infarto em modelos
Apelina e sistema reprodutor
- Placenta: ↑expressão de apelina e APJ durante gestação
- Pré-eclâmpsia: ↓apelina plasmática — disfunção endotelial placentária?
- Fertilidade masculina: APJ nos testículos; apelina → ↑espermatogênese em modelos?
- Ciclo menstrual: apelina varia durante o ciclo; ↑na fase folicular?
Apelina e rim
- APJ nas células mesangiais, túbulo proximal, medula renal
- Apelina → ↑filtração glomerular? (aumento de fluxo renal via vasodilatação afferente)
- Proteção renal: apelina → ↓fibrose renal em modelos de DRC
- DRC: ↓apelina plasmática progressivamente com piora da função renal
Análogos de Apelina em Desenvolvimento Clínico
Desafio farmacocinético da apelina nativa
- Apelina-13 nativa: meia-vida plasmática < 2 min (IV) — degradação por ACE2 e NEP
- Piro-apelina-13: meia-vida um pouco maior pela proteção do piroglutamato N-terminal
- Inviável como terapia: degradação muito rápida para uso clínico prolongado
Estratégias para análogos estáveis
- Substituições de aminoácidos resistentes a proteases (D-aminoácidos, α-metilaminoácidos)
- Modificações no C-terminal (essencial para APJ mas vulnerável a ECA2)
- Conjugação a PEG (PEGilação) → ↑meia-vida, ↓imunogenicidade
- Fusão a Fc ou albumina para extensão de meia-vida
AMG 986 (Amgen)
- Agonista de APJ oral/peptídeo pequeno de apelina sintético
- Fase I/II em IC sistólica e HAP
- Resultados preliminares: ↑débito cardíaco, ↓pressão de enchimento
- Bem tolerado; eficácia em estudos maiores em andamento
UK-356618 (Novartis/ex-Pfizer)
- Análogo de apelina-17 modificado: resistente a ACE2 e NEP
- Fase I em voluntários saudáveis e HAP: vasodilatação pulmonar demonstrada
- Desenvolvimento continuado em HAP
Perspectivas em HAP
- HAP é um nicho onde faltam tratamentos com mecanismos inovadores
- Apelina: vasodilatação pulmonar + antirremodelamento + sem vasodilatação sistêmica excessiva?
- Combinação com prostanoides, ERAs (bosentano), PDE5i (sildenafil) potencialmente sinérgica
Apelina e coterapia com neprilisina/sacubitril
- Sacubitril (neprilisina inibidor) → ↑apelina endógena (inibe NEP que degrada apelina)
- Sacubitril/valsartana (Entresto) → parte do benefício em IC pode ser via ↑apelina?
- Estudos exploratórios: ↑apelina após sacubitril em pacientes com IC
- Potencial mecanismo adicional do Entresto além de BNP e BK
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Veja também: O que é Apelina? Peptídeo Cardíaco, APJ e Insuficiência Cardíaca — mecanismo do receptor APJ e perspectiva terapêutica.
Veja também: O Que É Urotensina II? O Peptídeo Vasoconstritor Mais Potente Conhecido.
Pontos-chave sobre Apelina
- Apelina é o único ligante endógeno do receptor APJ (APLNR, receptor órfão clonado em 1993) — descoberta do ligante em 1998 por Tatemoto et al.
- Isoformas principais: apelina-36 (mais abundante no plasma), -17 e -13 (maior potência), piro-13 (mais estável, resistente a ECA2); todas terminam em ...RPR C-terminal.
- Efeito inotrópico positivo SEM taquicardia e SEM ↑consumo de O₂ miocárdico: perfil único para insuficiência cardíaca, em contraste com dobutamina.
- Paradoxo da IC: apelina é compensatoriamente ↑ na IC leve/moderada, mas ↓↓ na IC grave (NYHA III-IV) — marcador de mau prognóstico.
- ACE2 e neprilisina (sacubitril) degradam apelina; sacubitril/valsartana (Entresto) pode ↑apelina endógena como mecanismo adicional.
- Análogos resistentes à degradação (AMG 986, UK-356618) estão em ensaios clínicos para IC e hipertensão arterial pulmonar (HAP).
Aprofunde: Performance e Exercício · BNP/ANP e IC · Endorfina · Irisina.
Erros comuns sobre apelina
1. 'Apelina é só um peptídeo cardíaco' Apelina é produzida e age em múltiplos órgãos: coração, pulmão, cérebro, rins, placenta e tecido adiposo. É simultaneamente um neuropeptídeo central (↑atividade locomotora, neuroproteção), uma adipocina (elevada em obesos) e um hormônio cardiovascular.
2. 'Apelina sobe a pressão arterial' Apelina é potente vasodilatadora (via eNOS/NO no endotélio) e reduz a pós-carga cardíaca. Em IC, seu efeito inotrópico positivo aumenta o débito cardíaco sem elevar a PA. Confunde-se com angiotensina II, que é vasoconstritora; apelina é o oposto do RAAS.
3. 'Apelina alta em obesos indica proteção cardiovascular' Obesos têm apelina plasmática elevada (adipócitos maiores produzem mais), mas isso coexiste com resistência à insulina e risco cardiovascular aumentado. A resistência ao sinal de apelina (downregulation de APJ) pode ocorrer, análogo à resistência à insulina.
4. 'Apelina pode ser usada diretamente como medicamento injetável' Apelina nativa tem meia-vida plasmática < 2 min (degradada por ACE2 e neprilisina). Análogos modificados resistentes à degradação são necessários para uso clínico — por isso AMG 986 e UK-356618 são os candidatos em desenvolvimento.
Quando buscar avaliação profissional
Este artigo é educativo sobre a biologia da apelina e o eixo apelina-APJ. Procure um médico se:
- Tiver diagnóstico de insuficiência cardíaca — cardiologista para manejo e para acompanhar ensaios clínicos com análogos de apelina (AMG 986) que estão em desenvolvimento.
- Apresentar hipertensão arterial pulmonar (HAP) — pneumologista/cardiologista para avaliação; apelina é alvo emergente em HAP com candidatos em fase I/II.
- Suspeitar de disfunção cardíaca após gestação — apelina tem papel na regulação hemodinâmica placentária; ↓apelina foi associada à pré-eclâmpsia.
- Ter diabetes tipo 2 com doença cardiovascular concomitante — o eixo apelina-AMPK é relevante; investigação clínica em andamento.
Disclaimer: Este conteúdo é educativo e não substitui avaliação médica individualizada.