O Que É Apelina? Cardiovascular, Obesidade e o Eixo Apelina-APJ

Apelina é um neuropeptídeo/adipocina endógeno que age no receptor APJ (GPCR). Existe em múltiplas isoformas (apelina-36, -17, -13, piro-13). Seus principais efeitos incluem: inotrópico positivo (↑contratilidade cardíaca) sem aumento do consumo de oxigênio miocárdico, vasodilatação periférica e pulmonar via NO, ação antidiurética oposta à vasopressina, sensibilização à insulina via AMPK, e neuroproteção. É produzida pelo coração, pulmão, tecido adiposo, placenta e cérebro.

Há potencial terapêutico promissor. Estudos clínicos mostraram que infusão de apelina-13 em pacientes com IC aumenta o débito cardíaco e reduz pressão de enchimento sem aumentar frequência cardíaca — perfil favorável. Na IC grave, os níveis de apelina caem significativamente (paradoxalmente), o que piora o prognóstico. O desafio é a meia-vida plasmática muito curta (<2 min) da apelina nativa. Análogos sintéticos resistentes à degradação (AMG 986) estão em ensaios clínicos.

Sim — tecido adiposo produz apelina e obesos têm apelina plasmática elevada (ao contrário do que acontece na IC). Em modelos animais, apelina ativa AMPK no músculo esquelético, aumentando captação de glicose e oxidação de ácidos graxos — efeito sensibilizante à insulina. Em humanos com DM2, infusão de apelina aumentou a captação de glicose em pequenos estudos. O papel metabólico é promissor, mas ainda em investigação.

APJ (gene APLNR) é um receptor acoplado à proteína G (GPCR) da Classe A, identificado originalmente como receptor órfão em 1993. Apelina é seu único ligante endógeno identificado. APJ acopla principalmente a Gαi (↓cAMP), Gαq (↑Ca²⁺) e β-arrestina. É expresso em coração, pulmão, vasos, cérebro, rins e placenta. No coração, APJ media inotropia positiva; no endotélio, vasodilatação via eNOS/NO. Análogos de apelina desenvolvidos para uso clínico precisam ativar APJ por tempo suficiente para efeito terapêutico.

Sim — na HAP, os níveis de apelina circulante e a expressão de APJ estão reduzidos nas artérias pulmonares. Apelina promove vasodilatação pulmonar via eNOS/NO e inibe a proliferação de células musculares lisas arteriais pulmonares (antirremodelamento). Harbaum 2020 demonstrou que apelina baixa prediz maior mortalidade em HAP. Análogos resistentes à degradação (UK-356618, AMG 986) estão em ensaios clínicos fase I/II em HAP, potencialmente complementares a prostanoides, ERAs e inibidores de PDE5.

O exercício físico agudo e crônico eleva a apelina plasmática. Apelina ativa AMPK no músculo esquelético → ↑captação de glicose e ↑oxidação de ácidos graxos. O eixo irisina-apelina tem sido explorado como mediador dos efeitos metabólicos do exercício: apelina elevada por exercício mimetiza alguns efeitos protetores cardiovasculares e metabólicos. Em obesos com DM2, estudos pequenos mostraram que infusão de apelina aumenta a captação de glicose, sugerindo potencial terapêutico no contexto metabólico.

Apelinase não é uma enzima separada — o principal regulador de apelina é a ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2), que cliva o resíduo Arg C-terminal de apelina-13, inativando-a ('des-Arg apelina'). Neprilisina também degrada apelina. Sacubitril (inibidor de neprilisina, componente do Entresto) pode elevar apelina endógena como mecanismo adicional ao benefício em IC. A curta meia-vida da apelina nativa (<2 min IV) motivou o desenvolvimento de análogos sintéticos resistentes à clivagem por ACE2.