PACAP: Descoberta e Relação com VIP
PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide) foi descoberto em 1989 por Arimura e colaboradores durante triagem de hipotálamo ovino por sua capacidade de ativar adenilil ciclase em células da hipófise anterior. O gene *ADCYAP1* no cromossomo 18p11 codifica uma preproproteína que gera dois peptídeos biologicamente ativos por splicing alternativo: PACAP-38 (38 aminoácidos — forma predominante in vivo) e PACAP-27 (27 aminoácidos — forma N-terminal compartilhada com PACAP-38).
A relação estrutural com o VIP é estreita: PACAP-27 compartilha 68% de identidade de sequência com VIP — ambos pertencem à superfamília glucagon/secretina e evoluíram do mesmo ancestral neuropeptídeo invertebrado. Consequentemente, PACAP ativa os mesmos receptores VPAC1 e VPAC2 do VIP com alta afinidade, mas também um receptor exclusivo:
PAC1R (= ADCYAP1R1): Receptor exclusivo de PACAP (não de VIP), com 100-1000x maior afinidade para PACAP que para VIP. Expresso predominantemente em neurônios do SNC (hipocampo, córtex, neurônios dopaminérgicos), gânglios trigeminais, adrenal e músculo liso vascular cerebral. Acoplado tanto a Gs (AMPc) quanto a Gq (IP₃/Ca²⁺) dependendo do estado de ativação — propriedade conhecida como "receptor pluripotente".
Essa expressão preferencial do PAC1R em neurônios versus VPAC1 em imunócitos explica por que PACAP tem perfil mais neurotrópico-neuroprotetor enquanto VIP tem perfil mais periférico-imunológico.
PACAP na Enxaqueca: o Vasodilatador Trigeminovascular
A descoberta mais clinicamente impactante sobre PACAP é seu papel como desencadeador de migranea e potencial alvo terapêutico. Em 2009, Schytz e colaboradores demonstraram que a infusão IV de PACAP-38 em pacientes com migranea episódica produzia cefaleias similares à migranea de forma dose-dependente — com atraso de 3-5 horas (característico da vasodilatação sustentada de PACAP, não imediata).
O mecanismo proposto: PACAP-38 via PAC1R em neurônios do gânglio trigeminal → vasodilatação de artérias cerebrais (especialmente artéria meníngea média) e duramáter → ativação de fibras aferentes C e Aδ trigemininovasculares → liberação de CGRP (o grande mediador da migranea) → inflamação neurogênica → crise de migranea.
Comparação com CGRP: O CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) já tem terapias aprovadas (anticorpos monoclonais e gepants). O PACAP parece agir em paralelo e possivelmente upstream do CGRP no circuito trigeminovascular. Estudo de 2013 (Vollesen et al.) demonstrou que anticorpos anti-CGRP (fremanezumab) não bloqueiam completamente a enxaqueca induzida por PACAP — sugerindo via independente de CGRP via PAC1R.
Anticorpos anti-PAC1R em desenvolvimento: Lundbeck/Teva desenvolveram AMG 301 (monoclonal anti-PAC1R) testado em Fase IIb para migranea episódica — o estudo de 2021 não atingiu significância no endpoint primário (redução mensal de dias de enxaqueca) mas mostrou efeito em subgrupos. O desenvolvimento continua com outras moléculas da mesma classe.
PACAP como Agente Neuroprotetor
PACAP é considerado um dos neuroprotetores endógenos mais potentes já identificados. A expressão de PACAP e PAC1R é fortemente upregulada em resposta a lesões neurais — isquemia, trauma, inflamação, excitotoxicidade — como um mecanismo de defesa.
Neuroproteção isquêmica: Em modelos de acidente vascular cerebral (AVC) por oclusão de artéria cerebral média (MCAo), a administração de PACAP-38 por via intranasal ou intranasocerebrosa reduziu o volume de infarto em 40-60% quando administrado dentro de 6 horas da isquemia. Os mecanismos incluem: anti-apoptose (inibição de Bax, ativação de Bcl-2), anti-excitotoxicidade (inibição de canais NMDA), ativação de HIF-1α (adaptação hipóxica) e anti-inflamação (inibição de COX-2, IL-1β, TNF-α).
Neuroproteção pós-traumática: Após TCE (traumatismo crânioencefálico) em modelos murinos, PACAP-38 intranasal reduziu apoptose neuronal no hipocampo e melhorou desempenho em testes cognitivos (Morris Water Maze, Novel Object Recognition). A via intranasal penetra eficientemente no SNC via transporte axonal olfatório/trigeminal.
Doença de Parkinson: PACAP protege neurônios dopaminérgicos da substância negra contra neurotoxinas (MPTP, 6-OHDA) em modelos murinos, via PAC1R e ativação de Nrf2/ARE (resposta antioxidante). Em modelos de sinucleinopatia (α-sinucleína injeções intracerebrais), PACAP reduziu a propagação da patologia de forma significativa.
Essas propriedades neuroprotetoras ainda são pré-clínicas — nenhum ensaio clínico de neuroproteção com PACAP foi concluído em humanos até 2025, apesar do grande entusiasmo da literatura básica.
PACAP em TEPT, Ansiedade e Cognição
Uma área de crescente interesse é o papel do PACAP no TEPT (Transtorno de Estresse Pós-Traumático). Em 2011, Ressler e colaboradores (*Nature*) publicaram estudo seminal: polimorfismo do receptor PAC1R (rs2267735 na região de ligação a PACAP no 3'UTR) foi associado com maior risco de TEPT específico em mulheres expostas a trauma, mas não em homens — sugerindo modulação por estrogênio (estrogênio aumenta expressão de PAC1R, tornando mulheres mais sensíveis ao PACAP no contexto de medo/trauma).
Em modelos de condicionamento ao medo em camundongos fêmeas, o bloqueio de PAC1R impediu a potenciação de medo e facilitou a extinção — efeitos que não foram vistos em machos ou após remoção de estrogênio. O mecanismo proposto envolve PACAP→PAC1R na amígdala basolateral potencializando a memória do medo via MAPK/ERK.
Cognição: A administração de PACAP no hipocampo melhorou a memória de reconhecimento (Novel Object Recognition) e espacial (MWM) em roedores jovens e senis. A sinalização PAC1R→AMPc/CREB no hipocampo facilita a potenciação de longa duração (LTP) — o substrato molecular da memória. Camundongos ADCYAP1−/− (sem PACAP) apresentam déficits moderados de memória espacial.
Esses dados posicionam o sistema PACAP/PAC1R como potencial alvo para: (1) prevenção de TEPT em mulheres de alto risco (antagonistas PAC1R pós-trauma); (2) melhora cognitiva em envelhecimento normal e doença de Alzheimer (agonistas VPAC1 ou PAC1R seletivos). O desafio é o papel dual do PAC1R em migranea (agonismo é problema) vs. neuroproteção (agonismo é benéfico).
PACAP na Reprodução, Adrenal e Metabólismo
O nome original "Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide" revela a descoberta inicial na hipófise — e de fato o PACAP tem papel endócrino importante:
Hipófise e reprodução: PACAP estimula a liberação de LH, FSH, PRL e GH na hipófise anterior via PAC1R. Em neurônios GnRH do hipotálamo, PACAP potencia a liberação de GnRH. Durante o pico ovulatório de LH, o PACAP é upregulado em células da granulosa do folículo pré-ovulatório e pode participar da ruptura folicular.
Adrenal: As células cromafins da medula adrenal expressam abundantemente PAC1R — o principal estimulador da liberação de catecolaminas (adrenalina, noradrenalina) mediado pelo nervo esplâncnico durante o estresse. Quando o estresse ativa o esplâncnico → libera PACAP → PAC1R nas cromafins → liberação de epinefrina. O PACAP é, portanto, um neuropeptídeo de sinalização do estresse agudo na medula adrenal, complementando (e às vezes mais potente que) a Ach (via receptores nicotínicos).
Metabolismo pancreático: No pâncreas, PACAP estimula secreção de insulina e glucagon via VPAC1/PAC1R em células β e α, respectivamente. Em modelos de diabetes, PACAP melhorou a função secretória pancreática e protegeu células β da morte apoptótica induzida por citocinas.
Termogênese e gordura marrom: PACAP estimula o tecido adiposo marrom (BAT) via VPAC1 — ativando termogênese por UCP-1. Em modelos murinos de obesidade, a administração central de PACAP aumentou o gasto energético e reduziu a adiposidade, sugerindo potencial anti-obesidade mediado pelo SNC.
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PACAP no Sistema Neuropeptídeo: Contexto e Navegação
O PACAP integra uma rede de neuropeptídeos vasoativos e neurotróficos que inclui o VIP (68% de identidade em PACAP-27) e distintos de peptídeos como o CGRP no contexto de migranea. Enquanto VIP tem papel mais periférico e imunológico, o PACAP via PAC1R exclusivo tem ação preferencial em neurônios e no eixo estresse-adrenal — tornando-os farmacologicamente complementares, não redundantes.
Para aprofundar a relação com VIP e os receptores VPAC1/VPAC2 compartilhados, o artigo VIP e Receptores VPAC oferece contexto comparativo direto. Para o espectro de peptídeos que modulam ansiedade e estresse, veja Peptídeos Ansiedade e Estresse. O Hub de Nootrópicos reúne compostos com ação neuroprotetora e cognitiva.
Este conteúdo é educacional e não configura recomendação terapêutica.