PACAP (ADCYAP1): Neuropeptídeo Neuroprotetor, Vasodilatador e Alvo para Migranea

PACAP (gene ADCYAP1) é um neuropeptídeo de 38 aminoácidos estruturalmente similar ao VIP (68% de identidade em PACAP-27). Ambos ativam VPAC1 e VPAC2, mas PACAP também ativa o receptor exclusivo PAC1R. PACAP é mais neurotrópico-neuroprotetor (expresso em neurônios e gânglios), enquanto VIP tem maior papel periférico-imunológico.

Sim — em estudos pré-clínicos com PACAP radiomarcado, a via intranasal permite transporte axonal direto via nervos olfatório e trigeminal, contornando a barreira hematoencefálica. Em modelos murinos de AVC e TCE, o PACAP intranasal administrado até 6 horas após a lesão reduziu o volume de infarto em 40-60% — equivalente ou superior à via IV, com janela terapêutica mais favorável. Esse acesso direto ao SNC sem necessidade de formulação IV é uma das vantagens potenciais para desenvolvimento clínico futuro.

O AMG 301 (anti-PAC1R) no estudo Fase IIb de 2021 não atingiu o endpoint primário de redução mensal de dias de enxaqueca na população geral. As hipóteses incluem: heterogeneidade do mecanismo de migranea (nem todas as crises dependem de PACAP/PAC1R), sobreposição parcial com a via CGRP (pacientes já tratados com anti-CGRP teriam menor margem de benefício adicional), e possível necessidade de biomarcadores para seleção de pacientes respondedores ao eixo PACAP.

Sim — a expressão de PACAP e PAC1R no hipocampo declina com a idade em modelos animais, correlacionando-se com piora de memória espacial. A reposição de PACAP via vetor viral ou injeção intrahipocampal restaura parcialmente a LTP e melhora memória em modelos de envelhecimento. Em modelos de Alzheimer, PACAP reduz a produção de peptídeo amiloide (via inibição de BACE1) e protege sinapses. Esses dados sustentam o interesse no eixo PACAP/PAC1R como alvo para neuroproteção no envelhecimento.

A infusão IV de PACAP-38 provoca crises de migranea em pacientes susceptíveis via PAC1R no gânglio trigeminal → vasodilatação de artérias cerebrais → ativação de fibras nociceptivas trigeminovasculares → liberação de CGRP → inflamação neurogênica. Anticorpos anti-PAC1R estão em desenvolvimento como preventivo de migranea.

Sim — em modelos pré-clínicos, PACAP é um dos neuroprotetores mais potentes: reduz infarto em AVC em 40-60%, protege contra toxinas em modelos de Parkinson, e melhora cognição pós-TCE. Os mecanismos incluem anti-apoptose, anti-excitotoxicidade e ativação de vias antioxidantes (Nrf2/ARE). Ensaios clínicos ainda não foram concluídos.

Polimorfismos no gene PAC1R foram associados a maior risco de TEPT especificamente em mulheres após trauma. O estrogênio aumenta a expressão de PAC1R na amígdala, tornando mulheres mais sensíveis ao efeito do PACAP na potenciação de memórias de medo. Antagonistas de PAC1R são investigados como preventivo de TEPT pós-trauma.