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← Blog·Peptídeos18 de junho de 2026· 5 min de leitura

O Que É Oxintomodulina? Pró-glucagon, Saciedade e Agonismo Duplo GLP-1/Glucagon

Oxintomodulina (OXM) é um peptídeo de 37aa derivado do pró-glucagon pelas células L do intestino, que contém a sequência completa do glucagon mais uma extensão de 8aa C-terminal. Age como agonista dual nos receptores de GLP-1 (GLP-1R) e glucagon (GCGR), causando saciedade central, redução da ingestão alimentar e aumento do gasto energético. É o protótipo biológico do 'agonismo dual GLP-1/glucagon' que inspirou o desenvolvimento de cotadutida (LY3305677) e outros peptídeos biespecíficos para obesidade. Co-secretada com GLP-1, PYY e GLP-2 das células L.

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Equipe Peptídeos Bio
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Material educativo. Itens de uso médico exigem indicação, prescrição e acompanhamento profissional.

Oxintomodulina: Estrutura, Processamento e Origem Ileal

O Pró-glucagon: múltiplos peptídeos de um só gene

  • Gene: GCG (glucagon), cromossomo 2q24.2 em humanos
  • Pré-pro-glucagon (180aa): o mesmo gene codifica todos os peptídeos glicorreguladores do pró-glucagon
  • Processamento tecido-específico por pro-hormônio convertases:

- Células α do pâncreas (PC2): pró-glucagon → glucagon (29aa) + GRPP (30aa) + IP-1 + IP-2 (glic. peptídeos intermediários) - Células L intestinais e neurônios do NTS (PC1/3): pró-glucagon → - Glicentina (69aa) - Oxintomodulina (37aa) = glucagon (29aa) + octapeptídeo C-terminal 'IP-2' (8aa) - GLP-1 (7-37 ou 7-36 amide, 30aa) - GLP-2 (33aa) - GRPP

Estrutura da oxintomodulina

  • OXM = glicentin-(33-69) = pro-glucagon (33-69)
  • Contém: sequência completa do glucagon (29aa) + Arg-Arg-Gln-Leu-Trp-Ala-Val-Lys (8aa adicionais C-terminal)
  • O octapeptídeo C-terminal de OXM distingue-a do glucagon: confere afinidade pelo GLP-1R
  • OXM vs. glucagon: mesmos 29aa + 8aa extras → OXM ativa tanto GCGR quanto GLP-1R

- Afinidade de OXM por GCGR: ~50% da do glucagon - Afinidade de OXM por GLP-1R: ~100× menor que GLP-1(7-36) — agonista parcial de GLP-1R

Células L e co-secreção de OXM

  • Células L: enteroendócrinas no íleo distal e cólon
  • OXM co-secretada com GLP-1, GLP-2, PYY — todos derivados do mesmo pró-glucagon processado por PC1/3
  • Estímulo: refeições (especialmente ricas em carboidratos e gorduras), chegada de nutrientes ao íleo
  • Meia-vida de OXM: ~7-12 min (degradada por DPP-4 no N-terminal e por NEP)
  • Concentrações plasmáticas: OXM < GLP-1 no plasma — mas aumenta 3-5× após refeição

Oxintomodulina no SNC e Saciedade

OXM central: efeitos no hipotálamo

  • GLP-1R no hipotálamo: OXM → GLP-1R no núcleo arqueado (Arc), VMH, PVN → ↓apetite + ↑saciedade

- Mecanismo: ↑POMC/CART e ↓NPY/AgRP (via cAMP/PKA) → suprime fome

  • GCGR no hipotálamo: OXM → GCGR no VMH → ↑gasto energético?

- GCGR central: ↑atividade simpática → ↑β-adrenérgico → ↑termogênese (tecido adiposo marrom)

Estudos clínicos com OXM

  • Wynne 2005 (J Clin Endocrinol Metab): SC OXM 3× antes das refeições em obesos (n=26)

- ↓Ingestão calórica em 19% durante 4 semanas - ↓Peso corporal -2.3 kg vs. placebo - ↑Gasto energético em repouso

  • Cohen 2003 (Gut): infusão SC de OXM em voluntários → ↓ingestão alimentar subjetiva
  • Mecanismo de ↑gasto energético com OXM (não visto com GLP-1 puro): deve-se ao GCGR

- GCGR → ↑cAMP → ↑PKA → ↑HSL (lipólise) + ↑UCP1 (desacoplamento) em gordura marrom/bege

Agonismo dual GLP-1R/GCGR: a inovação farmacológica

  • Por que combinar GLP-1R + GCGR?

- GLP-1R: ↓apetite, ↑saciedade, ↑insulina, ↓glucagon — excelente para DM2 - GCGR: ↑gasto energético (lipólise, termogênese), ↑β-oxidação hepática, ↓lipídeos hepáticos - Juntos: maior perda de peso do que GLP-1R puro (sinergia saciedade + ↑gasto)

  • OXM mostrou que isso é possível biologicamente — agora farmacologicamente explorado:

- Cotadutida (MEDI0382, AstraZeneca): GLP-1R/GCGR agonista peptídeo balanceado - Fase II em DM2 e NASH: ↑sensibilidade insulina + ↓TG hepático + perda de peso - BI 456906 (Boehringer Ingelheim): GLP-1R/GCGR, fase II - Pemvidutida (ALT-801): GLP-1R/GcgR, acylated, fase II em NASH

OXM e esvaziamento gástrico

  • GLP-1R por OXM → ↓esvaziamento gástrico → ↑saciedade prandial (similar ao GLP-1)
  • Efeito sobre esvaziamento: menor do que GLP-1R puro (OXM = agonista parcial de GLP-1R)
  • GCGR ativação: pode contrabalançar parte do efeito de retardo gástrico (glucagon ↑ esvaziamento gástrico)?

OXM no Fígado, Metabolismo Lipídico e NASH

OXM e o fígado — ação via GCGR

  • GCGR no hepatócito: OXM → GCGR → ↑cAMP → ↑glicogenólise + ↑gliconeogênese (curto prazo)
  • Mas com uso contínuo/crônico de agonistas GLP-1R/GCGR:

- ↓Lipogênese hepática (↓SREBP-1c, ↓ACC, ↓FAS) - ↑β-oxidação hepática (↑PPARα → ↑CPT-1) - ↓Conteúdo de TG hepático (↓NAFLD/NASH) - ↑VLDL clearance

NASH: por que dual GLP-1R/GCGR pode ser superior a GLP-1R puro?

  • GLP-1R agonistas puros (semaglutida): melhoria de NASH em trial NASH (fase II SUSTAIN) — RESOLUÇÃO de NASH em 59% vs. 17% placebo
  • GCGR agonismo adicional: ↑lipólise hepática → ↑degradação de lipídeos no hepatócito → ↓esteatose diretamente
  • Cotadutida em NASH fase II (Boyle 2022, NEJM Evidence):

- N=316 pacientes com NASH + DM2 + NAFLD ativo - NASH resolução: 39% (cotadutida) vs. 20% (semaglutida) — sinal de superioridade? - ↓TG hepáticos por RNM (PDFF): cotadutida superior a semaglutida neste endpoint - Comparação head-to-head indireta; estudos fase III em andamento

OXM e metabolismo lipídico sistêmico

  • GCGR → ↑HSL (lipólise em adipócito) → ↑AGL circulantes → ↑substrato para β-oxidação
  • Equilíbrio delicado: excessivo agonismo de GCGR pode ↑TG sanguíneo? — depende do contexto
  • Estudo de Nestor 2020: agonistas duais bem balanceados NÃO aumentam TG plasmático quando GLP-1R e GCGR são ativados proporcionalmente

- GLP-1R → ↑insulina → ↑LPL → ↓TG; GCGR → ↑TG teoricamente; em conjunto: efeito neutro ou ↓TG

OXM e esteatose hepática alcoólica

  • GCGR agonismo → ↑etanol clearance? — hipótese investigada
  • Modelos de doença hepática alcoólica: análogos OXM-like → ↓esteatose alcoólica
  • Dado pré-clínico ainda sem tradução clínica confirmada

OXM como Protótipo e Perspectivas de Agonistas Duais

Limitações da OXM nativa

  • Meia-vida curta: ~7-12 min (DPP-4 e NEP) → injeta-se 3× ao dia SC nos estudos
  • Potência relativa no GLP-1R: 100× menor que GLP-1(7-36) → dose alta necessária
  • Uso clínico: impraticável como terapia na forma nativa

Farmacologia dos análogos GLP-1R/GCGR modernos

  • Princípio de design: balance o agonismo entre GLP-1R e GCGR para evitar:

- Hiperglicemia por excesso de GCGR (glucagon puro ↑glicose) - Hipoglicemia por excesso de GLP-1R sozinho - ↑TG por excesso de GCGR sem GLP-1R compensador

  • Cotadutida: balance 1:1 GLP-1R:GCGR; lipidado (palmítico) para ↑t½; SC diário
  • BI 456906: GLP-29aa backbone, atividade dual, SC semanal

Perspectivas de triplo agonismo (GLP-1R + GCGR + GIP R)

  • Retatrutida (LY3437943): triplo agonista GLP-1R + GCGR + GIPR — Eli Lilly

- SURMOUNT-5: perda de peso em 48 semanas de -22% (dose máxima) — maior perda entre todos os incretinomiméticos - GIP + glucagon + GLP-1: sinergia de saciedade + gasto energético + sensibilização de insulina - Fase III em andamento para obesidade

OXM em outras aplicações

  • Cirrose hepática: OXM → GCGR na célula estelar → ↓fibrose + ↓hipertensão portal?
  • Pós-bariátrica: após bypass gástrico, ↑↑OXM e GLP-1 das células L (maior exposição ileal) — contribui para perda de peso pós-bariátrica?
  • Peptídeos pró-glucagon como biomarcadores de saúde ileal: ↑OXM + ↑GLP-1 + ↑PYY = boa função ileal, maior trânsito

Para mais sobre peptídeos pró-glucagon e saúde metabólica, explore nosso catálogo.

Agonistas Duais e Triplos GLP-1R/GCGR — Tabela Comparativa

| Composto | Alvos | Status | Via | Destaques | |---|---|---|---|---| | OXM nativa | GLP-1R + GCGR (dual) | Pesquisa (t½ curta) | SC 3×/dia | Protótipo biológico | | Cotadutida (MEDI0382) | GLP-1R + GCGR 1:1 | Fase III | SC diário | NASH + obesidade | | BI 456906 | GLP-1R + GCGR | Fase II | SC semanal | DM2 + obesidade | | Pemvidutida (ALT-801) | GLP-1R + GCGR | Fase II | SC semanal | NASH + fibrose hepática | | Semaglutida | GLP-1R | Aprovado | SC semanal | DM2/obesidade, referência | | Tirzepatida | GLP-1R + GIPR | Aprovado | SC semanal | DM2/obesidade (+GIP) | | Retatrutida | GLP-1R + GCGR + GIPR | Fase III | SC semanal | Triplo agonista — maior perda de peso registrada (-22%) |

Retatrutida disponível como Veltrane.

Pontos-chave sobre Oxintomodulina

Para aprofundar no contexto de emagrecimento e incretinas, acesse nosso Hub Emagrecimento. Artigos relacionados: O Que É GLP-1, Tirzepatida: Para Que Serve, O Que São Incretinas.

  • OXM é um peptídeo de 37aa derivado do pró-glucagon pelas células L intestinais — contém a sequência completa do glucagon (29aa) + 8aa C-terminais que conferem afinidade pelo GLP-1R
  • Co-secretada com GLP-1, GLP-2 e PYY após refeições — meia-vida curta de 7-12 min (clivada por DPP-4 e NEP)
  • Agonismo dual GLP-1R + GCGR: GLP-1R reduz apetite e aumenta insulina; GCGR aumenta gasto energético (termogênese, lipólise) — sinergia única
  • Estudos clínicos com OXM nativa: ↓ingestão 19% e ↓peso ~2-3 kg em 4 semanas — mas meia-vida impossibilita uso crônico
  • OXM inspirou uma nova classe farmacológica: agonistas duais GLP-1R/GCGR (cotadutida, pemvidutida, BI 456906) com potencial superior a GLP-1R puro em NASH
  • Retatrutida adiciona GIPR ao dual GLP-1R/GCGR: triplo agonismo resultou em -22% de peso corporal em 48 semanas — maior perda registrada entre incretinomiméticos
  • GCGR ativado não causa hiperglicemia nos duais balanceados porque GLP-1R simultâneo aumenta insulina dependente de glicose
  • OXM e GLP-1 aumentam 3-5× após refeição — ↑↑ pós-bypass gástrico (maior exposição das células L ileal a nutrientes)

Erros Comuns sobre Oxintomodulina

1. Confundir OXM com oxitocina São peptídeos completamente diferentes. Oxintomodulina é hormônio intestinal derivado do pró-glucagon (GLP-1/glucagon family). Oxitocina é neuropeptídeo hipotalâmico envolvido em vínculo social e parto. A semelhança no nome 'oxintomodulina' vem de 'oxyntic' (células oxínticas do estômago) — não de 'oxitocina'.

2. Achar que OXM nativa pode ser usada como tratamento A meia-vida de 7-12 min torna OXM nativa impraticável como terapia crônica. Os estudos clínicos usaram infusão SC 3× ao dia — inviável para uso ambulatorial. O valor de OXM é como protótipo biológico que inspirou análogos de longa ação (cotadutida, pemvidutida).

3. Confundir agonistas GLP-1R/GCGR com GLP-1R/GIPR (tirzepatida) São abordagens farmacológicas diferentes. Tirzepatida é dual GLP-1R + GIPR (receptor de GIP). Cotadutida e similares são GLP-1R + GCGR (receptor de glucagon). Retatrutida é triplo (GLP-1R + GCGR + GIPR). Os mecanismos de ação e perfis de efeitos são distintos.

4. Esperar que agonistas duais não causem náuseas O componente GLP-1R dos duais ainda causa os efeitos GI típicos (náusea, vômito, diarreia), especialmente no início do tratamento. A adição do GCGR não neutraliza os efeitos adversos do GLP-1R — a titulação progressiva ainda é necessária.

5. Assumir que GCGR sempre eleva glicose em agonistas duais Em monoterapia, agonismo de GCGR puro (glucagon) eleva glicose. Nos agonistas duais balanceados com GLP-1R, o aumento de insulina GLP-1R-dependente compensa o GCGR. Estudos clínicos mostram controle glicêmico preservado ou melhorado com os duais bem balanceados.

Quando Procurar Avaliação Profissional

  • Obesidade grau II-III (IMC ≥35) sem resposta a dieta e exercício — avaliação de incretinomiméticos (tirzepatida aprovada; cotadutida/retatrutida em estudos, alguns centros clínicos)
  • Esteatohepatite não alcoólica (NASH) com fibrose significativa — agonistas duais GLP-1R/GCGR como cotadutida estão em ensaios de fase III para NASH; discutir com hepatologista
  • DM2 com obesidade e NASH combinados — perfil ideal para agonistas duais GLP-1R/GCGR que atuam em todos os três componentes
  • Cirurgia bariátrica em avaliação — entender que o aumento pós-operatório de OXM, GLP-1 e PYY é parte do mecanismo metabólico do bypass (não apenas restrição mecânica)
  • Interesse em novos incretinomiméticos — médicos endocrinologistas podem discutir acesso a Retatrutida (Veltrane) e ensaios clínicos disponíveis no Brasil
Aviso Editorial

Este artigo tem caráter exclusivamente informativo e educacional, produzido pela equipe editorial da Peptídeos Bio com base em evidências científicas disponíveis até a data de publicação. Não constitui conselho médico, diagnóstico ou prescrição terapêutica. Peptídeos de pesquisa não possuem aprovação regulatória da ANVISA para uso clínico. Consulte sempre um profissional de saúde qualificado antes de iniciar qualquer protocolo. Leia o aviso médico completo.

Perguntas Frequentes

O que é oxintomodulina e qual a diferença do glucagon?+

Oxintomodulina (OXM) é um peptídeo de 37aa produzido pelas células L do intestino por processamento do mesmo pró-glucagon que gera GLP-1 e glucagon. OXM contém a sequência completa do glucagon (29aa) + 8 aminoácidos adicionais no C-terminal. Essa extensão C-terminal confere à OXM afinidade pelo receptor de GLP-1 (GLP-1R), além do receptor de glucagon (GCGR). Assim, enquanto glucagon age principalmente no GCGR hepático (↑glicose), OXM age em GLP-1R + GCGR, causando saciedade e ↑gasto energético.

Oxintomodulina tem efeito para emagrecer?+

Sim — estudos clínicos mostraram que injeções SC de OXM 3× ao dia reduzem a ingestão alimentar em ~19% e o peso corporal em ~2-3 kg em 4 semanas em pacientes obesos. O diferencial em relação ao GLP-1 puro é que OXM também ativa GCGR, aumentando o gasto energético em repouso (termogênese). No entanto, a meia-vida muito curta da OXM nativa inviabiliza uso clínico — ela inspirou o desenvolvimento de análogos biestáveis como cotadutida (agonista dual GLP-1R/GCGR de longa ação).

O que é um agonista dual GLP-1R/GCGR?+

É uma molécula que ativa simultaneamente o receptor de GLP-1 (GLP-1R, que reduz apetite e aumenta insulina) e o receptor de glucagon (GCGR, que aumenta gasto energético via termogênese e lipólise). A combinação produz maior perda de peso do que GLP-1R puro, pois além de suprimir o apetite também aumenta o metabolismo. Cotadutida (MEDI0382) e BI 456906 são exemplos em fases clínicas avançadas. A oxintomodulina natural é o protótipo biológico desse mecanismo.

Por que o GCGR sendo ativado não causa hiperglicemia em agonistas duais?+

Em teoria, o glucagon sozinho sobe a glicemia (↑glicogenólise hepática). Mas nos agonistas duais balanceados, o componente GLP-1R simultaneamente aumenta a secreção de insulina (dependente de glicose), que compensa o efeito hiperglicemiante do GCGR. Com o equilíbrio adequado (razão ~1:1 GLP-1R:GCGR), estudos clínicos mostram manutenção ou até melhora do controle glicêmico. O 'truque' é o agonismo GLP-1R que fornece mais insulina para cobrir o GCGR-induzido aumento de glicose.

O que é cotadutida e como se compara à semaglutida?+

Cotadutida (MEDI0382, AstraZeneca) é um agonista dual GLP-1R/GCGR de longa ação (SC diário). Diferente da semaglutida (GLP-1R puro), cotadutida também ativa o receptor de glucagon (GCGR), aumentando o gasto energético via termogênese. Em estudo de fase II em pacientes com NASH + DM2, cotadutida superou semaglutida na redução do conteúdo hepático de gordura por RNM. Em andamento: fase III para NASH e obesidade. Cotadutida representa o próximo passo farmacológico após a classe GLP-1R puro.

Retatrutida é melhor que tirzepatida para emagrecer?+

Dados preliminares (SURMOUNT-5, fase II) indicam que retatrutida (triplo agonista GLP-1R+GCGR+GIPR) causa maior perda de peso (-22% em 48 semanas vs. -20% tirzepatida no SURMOUNT-1). Porém, comparações diretas head-to-head ainda não foram concluídas. Retatrutida adiciona agonismo GCGR à tirzepatida (GLP-1R+GIPR) — o componente glucagon contribui com gasto energético adicional. Ambas continuam em fase III. Retatrutida está disponível como Veltrane em alguns contextos de pesquisa clínica.

Quais são os efeitos colaterais dos agonistas duais GLP-1R/GCGR?+

Os efeitos GI (náusea, vômito, diarreia) são os mais comuns, mediados pelo componente GLP-1R — idênticos aos de GLP-1R puros (semaglutida, liraglutida). A titulação gradual reduz a incidência. O componente GCGR pode contribuir a náusea adicional em doses mais altas (glucagon causa náusea em doses farmacológicas). Hipoglicemia não é esperada nos duais balanceados (insulina aumenta apenas quando glicose está alta — dependente de glicose). Estudos de longo prazo com esses compostos ainda estão em andamento.

OXM tem algum efeito trófico nas células beta do pâncreas além de estimular insulina?+

Sim — OXM via GLP-1R tem efeitos trófico-pancreáticos similares ao GLP-1 puro: estimula a proliferação de células beta e reduz a apoptose das ilhotas, contribuindo para preservação da massa de células beta em contextos de resistência à insulina. O componente GCGR pode transitoriamente estimular secreção de glucagon em jejum, mas esse efeito é compensado pelo componente GLP-1R em contexto de glicose elevada. Em estudos com OXM nativa em voluntários obesos, não foi documentada hipoglicemia — consistente com o mecanismo glicose-dependente do GLP-1R que amplifica insulina apenas quando a glicemia está alta.

Por que a OXM nativa não foi desenvolvida diretamente como medicamento?+

A meia-vida de apenas 7-12 minutos torna a OXM nativa impraticável como terapia crônica — os estudos clínicos exigiram injeções SC 3 vezes ao dia, inviável em uso ambulatorial. A OXM é rapidamente clivada pela DPP-4 no N-terminal His-Ser (mesma vulnerabilidade do GLP-1) e pela neprilisina (NEP). Os farmacologistas solucionaram isso criando análogos resistentes à DPP-4 (modificação do N-terminal com Aib ou D-Phe) e acilados com ácidos graxos de cadeia longa para extensão de meia-vida via ligação à albumina. O resultado são compostos de uso SC diário ou semanal com o mesmo mecanismo dual GLP-1R/GCGR da OXM, mas com duração de ação clinicamente prática.

Referências Científicas

  1. Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1.. Physiol Rev, 2007.
  2. Wynne K, et al. Subcutaneous oxyntomodulin reduces body weight in overweight and obese subjects.. Diabetes, 2005.
  3. Pocai A. Unraveling oxyntomodulin, GLP1's enigmatic brother.. J Endocrinol, 2012.
  4. Boyle CN, et al. Cotadutide in overweight or obese adults with type 2 diabetes.. NEJM Evidence, 2022.
  5. Finan B, et al. Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans.. Sci Transl Med, 2013.
  6. Camilleri M, Acosta A. Newer pharmacological interventions directed at gut hormones for obesity.. British journal of pharmacology, 2024.

Ver Metodologia Editorial para critérios de seleção e classificação das evidências. Ver Política Editorial para padrões de qualidade.

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