O Que É INSL3? Descida Testicular, Criptorquidia e Fertilidade Masculina

INSL3: Estrutura, Família Insulina e Receptor RXFP2

INSL3 (Insulin-like Factor 3, também conhecido como Leydig Cell Insulin-like Peptide — LCGP) foi identificado em 1992 por Adham et al. como um novo membro da família insulina/IGF/relaxina expresso especificamente no testículo. Sua função fisiológica mais importante — descida testicular — foi revelada em 1999 por Nef e Bhatt em camundongos KO que desenvolviam criptorquidia bilateral.

Gene e família

• Gene INSL3: cromossomo 19p13.11; 2 éxons
• Superfamília insulina/IGF: pré-pro-INSL3 (160aa) → pro-INSL3 → processamento de peptídeo C → INSL3 matura
• INSL3 matura: cadeia A (26aa) + cadeia B (31aa) — conectadas por 2 pontes dissulfeto intercadeias + 1 intracadeia (idêntico à insulina estruturalmente)

Receptor RXFP2

• RXFP2 (Relaxin Family Peptide Receptor 2): GPCR com domínio leucine-rich repeat (LRR) N-terminal + domínio LDLa
• Acoplamento: Gs → ↑cAMP (principal); Gi (em menor grau)
• RXFP2 expresso em: gubernaculum (ligamento que conduz descida testicular), testículo, epidídimo, ovário, osso, SNC
• Especificidade: INSL3 se liga a RXFP2 com alta afinidade; Relaxina-2 (RLN2) pode ligar com menor afinidade

Quem produz INSL3

• Células de Leydig: fonte dominante no macho

- Fetal: Leydig fetais produzem INSL3 → pico máximo durante descida testicular (8-28 semanas gestacionais em humanos) - Adulto: Leydig adultos produzem INSL3 constitutivamente (não pulsátil, diferente de testosterona)

• Ovário feminino: células tecais produzem INSL3 durante a fase lútea
• Regulação de INSL3 em Leydig: LH → receptor LHR → ↑INSL3 (diferencial: testosterona é aguda, INSL3 é tônico)

INSL3 e Descida Testicular: Criptorquidia e Câncer Testicular

Descida testicular — processo bífásico

• Fase 1 (transabdominal, 8-15 semanas): testículo desce do rim até a borda pélvica — mediado por INSL3 → RXFP2 no gubernaculum → ↑proliferação e diferenciação do gubernaculum
• Fase 2 (inguinoescrotal, 25-35 semanas): gubernaculum puxado pelo canal inguinal até escroto — mediado por androgênios (testosterona + INSL3 cooperativamente)

INSL3 KO → criptorquidia

• Camundongos INSL3 KO: 100% criptorquidia bilateral — gubernaculum não se desenvolve → testículo permanece no abdômen
• Camundongos RXFP2 KO: fenótipo idêntico — confirma que é a sinalização INSL3/RXFP2 que é necessária
• Humanos com mutações INSL3 ou RXFP2: criptorquidia isolada (variantes de perda de função identificadas)

Criptorquidia em humanos

• Prevalência: 2-8% dos recém-nascidos do sexo masculino a termo; 30% nos prematuros
• Maioria resolve espontaneamente até 3 meses (descida tardia via androgênios); persistência após 6 meses = criptorquidia verdadeira
• Consequências da criptorquidia não tratada:

- ↓fertilidade (temperatura abdominal > escrotal → ↓espermatogênese) - ↑risco de câncer testicular (células germinativas anômalas em temperatura alta) - Risco relativo para TGCT (testicular germ cell tumor): ↑3-5× vs. testículo descendido

• Tratamento: orquidopexia (cirúrgica) até 12-18 meses → ↑fertilidade futura; hCG/GnRH: sucesso <30%

Mutations INSL3/RXFP2 em criptorquidia

• Estudo Ferlin 2008 (J Clin Endocrinol Metab): varredura de INSL3 e RXFP2 em 300 homens com criptorquidia

- Variantes INSL3: 4-5% dos casos (raras mas causais) - Variantes RXFP2: 3-4% dos casos

• Mutações mais frequentes: missense em domínio LRR de RXFP2 → ↓ligação de INSL3
• Polimorfismo rs2293275 (Ala60Thr de RXFP2): associado a risco moderado de criptorquidia em estudos populacionais

INSL3 em Adultos: Biomarcador de Função de Leydig

INSL3 como marcador de reserva de Leydig

• Testosterona: pulsátil (segue LH pulsatilidade); varia 20-50% ao longo do dia; valor único pode ser enganoso
• INSL3: secretado tonicamente pelas células de Leydig (não pulsátil, estável ao longo do dia) → reflete número e qualidade das células de Leydig de forma mais confiável
• INSL3 adulto normal: 0.5-3 ng/mL (ensaio dependente)
• ↓INSL3: indica perda/disfunção de Leydig mesmo com testosterona ainda normal (LH compensatório)

INSL3 em hipogonadismo

• Hipogonadismo hipergonadotrófico (p. ex., Klinefelter 47,XXY): ↓↓INSL3 por perda de células de Leydig
• Hipogonadismo hipogonadotrófico (IHH/Kallmann): ↓INSL3 por falta de estimulação LH; INSL3 responde a tratamento com hCG/LH exógeno
• Monitoramento de terapia de TRT (testosterona): TRT suprime LH → ↓Leydig → ↓INSL3 → confirma supressão de espermatogênese endógena

INSL3 em infertilidade masculina

• Azoospermia obstrutiva vs. não-obstrutiva: INSL3 diferencia? — ↓em não-obstrutiva (insuficiência de Leydig)
• Oligo/astenozoospermia idiopática: ↓INSL3 em subgrupo com comprometimento de Leydig
• Varicocele: ↓INSL3 correlaciona com gravidade; cirurgia (varicocelectomia) → ↑INSL3 e ↑testosterona?

INSL3 no envelhecimento masculino

• Andropausa/LOAD (Late-Onset Androgen Deficiency): ↓testosterona e ↓INSL3 com envelhecimento
• INSL3 cai mais precocemente que testosterona (Pich et al. 2009): indica perda de Leydig mesmo antes do hipogonadismo clínico
• MMAS (Massachusetts Male Aging Study): ↓INSL3 associado a ↑risco de síndrome metabólica e ↓DMO

INSL3 em Mulheres, Osso e Perspectivas

INSL3 no ovário feminino

• Células tecais ovarianas: produzem INSL3 (principalmente na fase lútea)
• INSL3 sérico em mulheres: baixo mas mensurável; pico na fase lútea
• PCOS (síndrome dos ovários policísticos): ↑INSL3 nas mulheres com PCOS (hiperprodução tecal, equivalente a hiperatividade de Leydig)
• Correlação INSL3 × androgênios em PCOS: INSL3 → RXFP2 em tecidos ovarianos → ↑produção de androsteno/testosterona?
• Falência ovariana prematura (POF/POI): ↓INSL3 — reflete ↓reserva de célula tecal
• Reserva ovariana: AMH (antimulleriano) para células granulosas; INSL3 para células tecais — dois biomarcadores complementares?

INSL3 e osso

• RXFP2 expresso em osteoblastos e osteócitos
• INSL3 → RXFP2 → ↑cAMP → ↑diferenciação osteoblástica → ↑formação óssea
• Camundongos RXFP2 KO: ↓DMO — fenótipo osteopênico
• Homens com ↓INSL3 (hipogonadismo): ↓DMO correlaciona com ↓INSL3 (independente de testosterona)
• INSL3 como contribuidor à saúde óssea masculina — além dos efeitos da testosterona

INSL3 e SNC

• RXFP2 no hipotálamo, hipocampo e cerebelo: INSL3 neuroativa?
• Funções neurais: especulativas — possível papel em comportamento sexual e exploração via ↑cAMP em neurônios

Perspectivas clínicas

• INSL3 como biomarcador rotineiro de função de Leydig: mais estável que testosterona → útil em avaliação de infertilidade, envelhecimento masculino, efeito de TRT
• Triagem neonatal de INSL3: identificar prematuros com ↓INSL3 como risco para criptorquidia futura?
• INSL3 recombinante: estudo de fertilidade masculina em hipogonadismo — análogo à hCG/LH?
• RXFP2 agonistas de pequena molécula: desenvolvidos para tratar osteoporose ou hipogonadismo de Leydig?

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Pontos-chave sobre INSL3

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Pontos essenciais sobre INSL3:

• INSL3 (Insulin-like Factor 3), também chamado RLGF (Relaxin-like Factor), pertence à superfamília insulina/relaxina — estrutura A-B-C-peptídeo similar à proinsulina
• Receptor: RXFP2 (LGR8) — GPCR acoplado a Gs→↑cAMP; também acoplado a Gi em alguns tecidos
• Fonte principal: células de Leydig do testículo (>90% do INSL3 circulante em homens); células tecais do ovário em mulheres
• Função fetal crítica: INSL3 → RXFP2 → ↑cAMP → ↑diferenciação do gubernaculum → descida testicular transabdominal (semanas 8-15 gestacionais)
• Biomarcador de Leydig: INSL3 é secretado tonicamente (não pulsatilmente como testosterona) — reflete diretamente o número e a saúde das células de Leydig; mais estável para diagnóstico de disfunção precoce
• Correlações clínicas: ↓INSL3 em hipogonadismo hipogonadotrófico, dano testicular, envelhecimento masculino, TRT exógena; ↑INSL3 em LH elevado (puberdade, PCOS feminino, hipogonadismo compensado)
• Papel no osso: RXFP2 em osteoblastos → INSL3 promove formação óssea; homens com ↓INSL3 têm ↓DMO independentemente da testosterona

| Característica | INSL3 | Testosterona | |---|---|---| | Secretado por | Células de Leydig | Células de Leydig | | Padrão de secreção | Tônico (estável) | Pulsátil (varia 20-50%/dia) | | Controle por LH | Sim (crônico) | Sim (agudo) | | Sensibilidade a dano testicular | Alta (cai antes da T) | Moderada | | Uso clínico rotineiro | Não (pesquisa) | Sim (diagnóstico padrão) |

Erros Comuns sobre INSL3

1. Confundir INSL3 com testosterona por ambos virem das células de Leydig INSL3 e testosterona são produzidas pelas células de Leydig, mas são moléculas completamente distintas. Testosterona é um esteroide que age via receptor androgênico nuclear (AR). INSL3 é um peptídeo da família insulina/relaxina que age via RXFP2 (GPCR, ↑cAMP). Baixa testosterona e baixo INSL3 geralmente co-ocorrem no hipogonadismo, mas não são sinônimos e não se substituem clinicamente.

2. Não saber que TRT exógena suprime INSL3 Terapia de reposição de testosterona (TRT) exógena suprime o eixo HPG → ↓LH endógeno → ↓estímulo às células de Leydig → ↓INSL3 e ↓espermatogênese. Isso explica por que TRT afeta negativamente a fertilidade. Co-administração de hCG (análogo de LH) mantém a estimulação das células de Leydig, preservando INSL3 e fertilidade durante a TRT.

3. Assumir que criptorquidia sempre resulta de mutações em INSL3/RXFP2 Mutações em INSL3 ou RXFP2 são encontradas em apenas 4-8% dos casos de criptorquidia. A maioria dos casos é multifatorial (prematuridade, baixo peso ao nascer, disruptores endócrinos ambientais, síndromes genéticas). A contribuição de INSL3/RXFP2 é real mas não é a única nem a principal causa em nível populacional.

4. Negligenciar INSL3 em mulheres INSL3 é frequentemente apresentado como hormônio exclusivamente masculino, mas células tecais ovarianas também o produzem. Em PCOS, INSL3 está elevado (refletindo hiperprodução tecal e hiperandrogenismo). Em falência ovariana prematura, INSL3 está reduzido. Junto com AMH, INSL3 pode complementar a avaliação da reserva ovariana — papel ainda em investigação.

5. Desconhecer o efeito de INSL3 na saúde óssea masculina INSL3 tem papel na saúde óssea via RXFP2 em osteoblastos. Homens com hipogonadismo e baixo INSL3 têm menor DMO independentemente da testosterona. Isso sugere que TRT pode não normalizar completamente o déficit ósseo se o compartimento de Leydig estiver muito suprimido — ponto importante para acompanhamento de densidade óssea.

Quando Procurar Avaliação Profissional

• Criptorquidia neonatal (testículo não-descido ao nascimento) — urologista pediátrico deve ser consultado nos primeiros meses de vida; a orquidopexia antes dos 18 meses reduz substancialmente o risco de infertilidade e câncer testicular; INSL3 neonatal baixo pode ser preditivo de criptorquidia persistente em prematuros de alto risco
• Infertilidade masculina com espermograma alterado e testículos pequenos — INSL3 sérico pode ser incluído na avaliação de função de Leydig junto com LH e testosterona; valor baixo com LH elevado sugere falência primária de Leydig; encaminhar para andrologista ou urologista especializado em fertilidade
• Hipogonadismo masculino em avaliação de causa e reserva testicular — INSL3 fornece informação sobre o número funcional de células de Leydig; pré e pós-TRT, medir INSL3 pode guiar decisões sobre manutenção da fertilidade (hCG adjuvante)
• Declínio de testosterona relacionado à idade (LOH) — INSL3 cai com o envelhecimento de forma proporcional ao declínio das células de Leydig; medir INSL3 junto com testosterona pode distinguir entre hipogonadismo hipotalâmico (INSL3 normal/baixo com LH baixo) e falência de Leydig (INSL3 baixo com LH elevado)
• PCOS em mulheres com suspeita de hiperandrogenismo tecal — INSL3 elevado em mulheres pode complementar a avaliação de hiperandrogenismo; discutir com ginecologista endocrinologista sobre inclusão no painel diagnóstico se disponível em laboratório especializado