Fertilidade Masculina Avançada: FSH, hMG, Varicocele, Espermatogênese e Hipogonadismo Hipogonadotrófico

Epidemiologia da Infertilidade Masculina

A magnitude do problema:

• 15% dos casais têm dificuldade de conceber após 12 meses de tentativa
• Fator masculino: presente em ~40–50% dos casos
• Fator masculino isolado: ~20–30% dos casos
• Fatores combinados (masculino + feminino): ~20% dos casos

Causas de infertilidade masculina:

| Causa | Frequência | Potencialmente tratável? | |-------|-----------|------------------------| | Varicocele | 35–40% | Sim (cirurgia) | | Idiopática | 30–40% | Parcialmente (antioxidantes) | | Hipogonadismo hipogonadotrófico (IHH) | 1–2% | Sim (hCG+FSH) | | Obstrução (ejaculatória, epididimária) | 7–10% | Sim (cirurgia) | | Falha testicular primária | 10–15% | Não (TESE+ICSI) | | Criptorquidia | 5–10% | Depende de sequela | | Genética (Y-deleção, Klinefelter) | 5–10% | Variável | | Infecções/inflamação | 5–10% | Sim (tratamento) | | Imunológica (anticorpos anti-esperma) | 2–5% | Parcialmente |

O Espermograma: A Ferramenta Fundamental

Parâmetros e Valores de Referência (OMS 2021)

Espermograma Padrão — Critérios OMS 2021 (5th edition atualizada):

| Parâmetro | Valor de referência (percentil 5) | |-----------|----------------------------------| | Volume seminal | ≥ 1,4 mL | | pH | ≥ 7,2 | | Concentração espermática | ≥ 16 milhões/mL | | Número total de espermatozoides | ≥ 39 milhões/ejaculado | | Motilidade progressiva (PR) | ≥ 30% | | Motilidade total (PR + NP) | ≥ 42% | | Morfologia normal (Kruger Strict) | ≥ 4% | | Vitalidade (eosin exclusion) | ≥ 54% |

Definições:

• Azoospermia: Ausência de espermatozoides (obstrução ou falha testicular)
• Oligozoospermia: Concentração < 16 milhões/mL
• Asthenozoospermia: Motilidade progressiva < 30%
• Teratozoospermia: Morfologia normal < 4% (Kruger strict)
• OAT (Oligo-Astheno-Teratozoospermia): Combinação dos três

Exames adicionais no espermograma avançado:

• Fragmentação de DNA espermático (DFI): Se DFI > 25% (comet assay, TUNEL, SCD): pior resultado FIV; oxidative stress causa
• Teste de penetração em ovócito de hamster: Obsoleto em maioria dos centros (substituído por análise molecular)
• Anticorpos anti-esperma (MAR test): Positivo se > 50% espermatozoides com partículas aderidas

Hormônios para Avaliação de Fertilidade Masculina

O Painel Hormonal Completo

Exames indicados em homem com fator masculino:

• FSH: ↑ em falha testicular primária; ↓ em IHH
• LH: Similar ao FSH — ↑ em primário, ↓ em secundário
• Testosterona total (manhã): Baixa em hipogonadismo
• Prolactina: Hiperprolactinemia → supressão do eixo HPG
• Estradiol: Hiperestrogenismo → supressão de HPG (em obesos)
• Inibina B: Secretada pelas células de Sertoli; reflete reserva de espermatogênese (baixa = mau prognóstico)
• SHBG: Para calcular T livre
• TSH: Hiper/hipotireoidismo podem afetar espermatogênese

Interpretação por padrão:

| Padrão | FSH | LH | T | Diagnóstico | |--------|-----|-----|---|-------------| | Hipergonadotrófico | ↑↑ | ↑↑ | ↓ | Falha testicular primária | | Hipogonadotrófico | ↓ ou N | ↓ ou N | ↓ | Hipogonadismo secundário (IHH, hipofisário) | | Isolado FSH ↑ | ↑↑ | N | N | Dano de células de Sertoli (SCA = Sertoli Cell Only) | | Normal | N | N | N | Idiopático ou obstrução |

Hipogonadismo Hipogonadotrófico Idiopático (IHH): Tratável!

O Que é IHH

IHH (Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism):

• Deficiência congênita de GnRH ou de LH/FSH sem causa identificável
• Síndrome de Kallmann: IHH + anosmia (defeitos em KAL1/ANOS1, FGFR1, PROKR2)
• IHH normósmico: sem anosmia; mutações em GNRH1, GNRHR, KISS1R, NR0B1

Clínica:

• Genitália masculina infantilizada (micropênis, testículos pequenos)
• Puberdade ausente ou muito atrasada
• Infertilidade (espermatogênese ausente ou gravemente comprometida)
• FSH, LH muito baixos ou indetectáveis; testosterona muito baixa

Prevalência: ~1/10.000 homens — raro, mas 100% tratável para fertilidade!

Protocolo de Indução de Espermatogênese em IHH

Fase 1: Indução de Leydig (hCG — 3–6 meses)

• hCG 1.500–2.000 UI SC 3× por semana
• Objetivo: estimular células de Leydig → T intratesticular → crescimento testicular
• Monitorar: T total (alvo 400–600 ng/dL), E2 (risco de ginecomastia), testosterona intratesticular
• Duração: 3–6 meses ou até volume testicular ≥ 10 mL (Prader orquidômetro)

Fase 2: Adição de FSH (espermatogênese — 12–24 meses)

• Após testosterona normalizar + crescimento testicular
• FSH recombinante (r-FSH): 75–150 UI SC 3× por semana, OU
• HMG (gonadotrofina menopáusica humana — LH + FSH): 75–150 UI SC 3× por semana
• Objetivo: FSH → células de Sertoli → crescimento de túbulos seminíferos → espermatogênese
• Monitorar: espermograma mensal (primeiro espermatozoide aparece em 4–24 meses)

Preditores de sucesso (espermatogênese):

• Volume testicular pré-tratamento: ≥ 4 mL → melhor prognóstico (mais células de Sertoli remanescentes)
• Sem criptorquidia prévia (ou tratada < 2 anos)
• Nível de inibina B (mesmo baixo, qualquer detecção é bom sinal)

Taxa de sucesso:

• Espermatozoides no ejaculado: 75–80% dos pacientes com IHH tratados por ≥ 12 meses
• Taxa de gravidez: ~60–70% com relação sexual OU ICSI

Alternativa: Gonadorelina Pulsátil (Bomba de GnRH)

GnRH pulsátil (Gonadorelina):

• Administrado via bomba de infusão subcutânea (1 pulso a cada 90 min)
• Mais fisiológico: restaura pulsatilidade endógena de LH/FSH
• Resultados semelhantes ao hCG+FSH
• Desvantagem: custo da bomba, logística, disponibilidade no Brasil
• Indicado especialmente em IHH normósmico sem mutação identificada

Varicocele e Infertilidade

O Que é Varicocele

Varicocele:

• Dilatação varicosa do plexo pampiniforme (veias do cordão espermático)
• Prevalência: 15–25% da população masculina geral; 35–40% em homens inférteis
• Mais frequente no lado esquerdo (90% dos casos) — por razão anatômica: veia espermática esquerda drena em ângulo reto para veia renal
• Graus (OMS): I (detectável apenas por Valsalva); II (palpável sem Valsalva); III (visível a olho nu)

Como varicocele causa infertilidade:

1. Temperatura testicular elevada: Veias dilatadas → refluxo de sangue venoso quente → temperatura testicular +1–2°C → prejudica espermatogênese (que requer 2–3°C abaixo da temperatura corporal)
2. Refluxo de metabólitos adrenais: Veia renal esquerda → refluxo de cortisol, catecolaminas → toxicidade testicular
3. Estresse oxidativo: ROS elevados nos espermatozoides em varicocele
4. Dano de DNA espermático: DFI elevado em varicocele
5. Deficiência de células de Leydig: Temperatura ↑ → disfunção de Leydig → T total ligeiramente menor

Cirurgia de Varicocele: Quando Indicar

Indicações de cirurgia:

• Varicocele grau 2 ou 3 + parâmetros espermáticos anormais + parceira sem fator feminino
• Dor/desconforto testicular sintomático
• Varicocele grau 1 + OAT grave: indicação relativa

Técnicas cirúrgicas:

• Microcirúrgica (subinguinal): Gold standard — menor recidiva (< 2%) e menos hidrocele
• Laparoscópica/robótica: maior recidiva que microcirúrgica
• Escleroterapia percutânea: menos invasiva mas menor taxa de sucesso

Impacto pós-cirurgia:

• Meta-análise (Agarwal A, Urology 2007): +36% concentração espermática; +33% motilidade progressiva após varicocelectomia
• Gravidez espontânea 6–12 meses pós-cirurgia: 36% vs. 20% em observação (número absoluto)
• Tempo para espermograma melhorar: 3–9 meses (espermatogênese dura 72 dias)

Peptídeos Adjuvantes na Fertilidade Masculina

Antioxidantes e Fragmentação de DNA

Papel do estresse oxidativo:

• ROS (reactive oxygen species) atacam membranas lipídicas dos espermatozoides (ricas em PUFA)
• Dano de DNA espermático: DFI alto → pior resultado de FIV/ICSI + aumento de aborto espontâneo
• Antioxidante = tratamento-base em OAT idiopática

Antioxidantes com evidência:

• Vitamina C (1.000 mg/dia) + Vitamina E (400 mg/dia): reduz DFI em 4 RCTs
• CoQ10 (300 mg/dia): meta-análise Lafuente R 2013 — melhora motilidade + morfologia
• Selênio (200 μg/dia): essencial para glutationa peroxidase espermática
• Zinco + ácido fólico (66 mg + 5 mg/dia): dados mistos; algumas meta-análises positivas em motilidade
• N-acetilcisteína (600 mg/dia): doador de grupos sulfidril → GSH → antioxidante espermático

BPC-157 e Saúde Testicular

BPC-157 e tecido reprodutor:

• Dado pré-clínico: BPC-157 protege tecido testicular de lesão por torção (modelo de torção testicular)
• Mecanismo: NO sintetase → vasodilatação → reperfusão → menos isquemia pós-torção
• Célula de Leydig: efeito anti-inflamatório → menos TNF-α + IL-6 → melhor função de Leydig
• Dado humano: nenhum trial de fertilidade especificamente com BPC-157

Hipótese de uso:

• BPC-157 + antioxidantes + FSH em IHH: sinergismo anti-inflamatório?
• Não estabelecido; uso empírico em alguns protocolos integrativistas

GH e Espermatogênese

GH/IGF-1 e função testicular:

• GH-R presente nos testículos (células de Leydig e Sertoli)
• GH deficientes: menor espermatogênese + baixa T
• GH substitutivo em adultos com deficiência: melhora parâmetros espermáticos em alguns estudos

Secretagogos de GH (ipamorelina/CJC-1295) em fertilidade masculina:

• Nenhum trial específico de fertilidade
• Mecanismo indireto: GH → IGF-1 → estimula célula de Sertoli → melhor suporte à espermatogênese
• Hipótese: homens com OAT idiopática + GH baixo-normal → ipamorelina → melhor IGF-1 → melhor espermograma?
• Uso empírico; não baseado em evidência sólida

Recuperação do Eixo HPG Pós-TRT: O Protocolo

Por Que a Recuperação é Crítica

TRT suprime HPG em 4–6 semanas:

• LH: indetectável
• FSH: muito baixo
• Testosterona intratesticular: cai 90–99% (produção local pelo Leydig cessa)
• Espermatogênese: oligospermia/azoospermia em 6–12 semanas

Por que alguns não recuperam:

• TRT por > 3 anos: maiores danos
• TRT em baixa T pré-existente grave (IHH não diagnosticado)
• Idade > 40: recuperação mais lenta
• Testículo pequeno pré-TRT: menos células de Sertoli de base

Protocolo de Reinício de Espermatogênese Pós-TRT

Para paciente que quer ter filho após usar TRT:

Etapa 1 — Descontinuar TRT + iniciar hCG:

• Parar TRT completamente (sem microdose de manutenção)
• hCG 1.500–2.000 UI SC 3× por semana — inicia imediatamente
• Objetivo: reativar células de Leydig → T intratesticular começa subindo em 1–2 semanas
• Sintomas de privação de T: libido ↓, energia ↓, humor ↓ — duração 2–6 meses

Etapa 2 — Adicionar enclomifeno ou clomifeno (4–6 semanas após hCG):

• Enclomifeno 12,5–25 mg/dia ou clomifeno 50 mg/dia
• Objetivo: bloquear receptor de estrogênio no hipotálamo → menos feedback negativo → ↑ LH/FSH endógeno
• Monitorar: LH, FSH, T total (alvo: T normal 400–600 ng/dL)

Etapa 3 — Adicionar FSH se espermograma ainda anormal após 3–4 meses:

• r-FSH 75–150 UI 3× por semana OU hMG
• Espermograma: repetir a cada 2–3 meses

Expectativa de tempo:

• Primeiros espermatozoides: 2–6 meses após início do protocolo
• Espermograma normalized: 6–18 meses
• Gravidez: tipicamente 12–24 meses de protocolo completo

Fatores que aceleram recuperação:

• Menos tempo em TRT antes (< 2 anos = melhor)
• hCG iniciado DURANTE a TRT (manteve células de Leydig ativas)
• Volume testicular adequado (> 15 mL)
• Fator feminino excluído

Tecnologias de Reprodução Assistida (TRA) Como Alternativa

Quando a indução de espermatogênese não é suficiente:

• TESE (Testicular Sperm Extraction): Biópsia testicular para coletar espermatozoides
• Micro-TESE: Microcirurgia para localizar focos de espermatogênese em azoospermia não-obstrutiva
• ICSI (Injeção Intracitoplasmática de Espermatozoide): Injeção de ÚNICO espermatozoide no ovócito

Taxa de sucesso do ICSI com espermatozoide testicular (NOA):

• Taxa de recuperação de espermatozoide via Micro-TESE: ~50–60% em NOA
• Taxa de gravidez por ciclo ICSI: ~30–40%

Referências

1. Krausz C, et al. "Male Infertility: Pathogenesis and Clinical Diagnosis." *Best Pract Res Clin Endocrinol Metab*. 2019;33(1):1-12. DOI: 10.1016/j.beem.2019.04.007

1. Boehm U, et al. "European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism." *Eur J Endocrinol*. 2015;173(6):G1-G22. DOI: 10.1530/EJE-15-0509

1. Agarwal A, et al. "Efficacy of varicocelectomy in improving semen parameters." *Urology*. 2007;70(3):532-8. DOI: 10.1016/j.urology.2007.04.011

1. Cocuzza M, et al. "Practical insights on fertility preservation in young men with testicular cancer." *Andrologia*. 2015;47(5):487-94. DOI: 10.1111/and.12391

1. World Health Organization. *WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen*, 6th edition. WHO Press, 2021.

1. Ramasamy R, et al. "Elevated sperm DNA damage in men with varicocele as detected by the neutral comet assay." *Fertil Steril*. 2009;91(4):1401-5. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2007.12.055

1. Siristatidis C, et al. "Antioxidants and male factor infertility." *Syst Biol Reprod Med*. 2011;57(3):139-51. DOI: 10.3109/19396368.2010.524055

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