O Que É GIP? Incretina, Receptor GIPR e a Revolução dos Duplo/Triplo Agonistas

GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) é um peptídeo de 42aa produzido pelas células K do duodeno/jejuno após refeições. É uma das duas principais incretinas (junto com GLP-1) que amplificam a secreção de insulina pelo pâncreas em resposta à glicose — o chamado 'efeito incretina'. Em DM2, o efeito incretínico de GIP está reduzido porque o receptor GIPR é downregulado nas células beta pelo ambiente de hiperglicemia crônica. Isso contribui para a inadequada resposta insulínica pós-prandial no DM2.

Tirzepatida (Mounjaro/Zepbound) é um dual agonista de GLP-1R + GIPR — ativa tanto o receptor de GLP-1 quanto o de GIP com potência balanceada. Semaglutida é um agonista seletivo de GLP-1R. Em trials head-to-head (SURMOUNT-5), tirzepatida causou -20.2% de perda de peso vs. -13.7% com semaglutida 2.4 mg — diferença significativa. No DM2, tirzepatida também reduz mais HbA1c. O componente GIP adicional da tirzepatida contribui para maior saciedade central e pode reduzir náuseas (GIP é associado a menos efeitos adversos GI que GLP-1 puro).

Sim — GIPR é expresso em osteoblastos (formação óssea) e osteoclastos (reabsorção). GIP: (1) estimula osteoblastos → ↑formação óssea; (2) inibe osteoclastos → ↓reabsorção. Após refeições, o pico de GIP é seguido por queda nos marcadores de reabsorção óssea — o GIP pós-prandial tem efeito protetor imediato no osso. Em camundongos GIPR KO, a massa óssea é reduzida. Há esperança de que tirzepatida (GIPR + GLP-1R) tenha efeito mais protetor sobre o osso do que GLP-1R agonistas puros — estudos em andamento.

Retatrutida (LY3437943, Eli Lilly) é um triple agonista que ativa GLP-1R + GIPR + GCGR (receptor de glucagon) simultaneamente. O agonismo do GCGR adiciona ↑gasto energético (↑termogênese em gordura marrom, ↑lipólise) ao perfil de saciedade do GLP-1R + GIPR. Em estudo de fase II, 48 semanas de retatrutida 12 mg causou perda média de -22.8% — a maior perda de peso observada com qualquer agente farmacológico testado em obesos não diabéticos. Está em fase III de ensaios clínicos.