GABA, receptor GABA-A e moduladores: benzodiazepínicos, barbitúricos, propofol e z-drugs em ansiedade e anestesia

GABA e o receptor GABA-A: o sistema inibitório do SNC

GABA (Ácido Gama-Aminobutírico) — principal neurotransmissor inibitório do SNC dos mamíferos:

Biossíntese:

1. Glutamato (aminoácido excitatório) → glutamato descarboxilase (GAD65 e GAD67) + piridoxal-5'-fosfato → GABA + CO₂
2. GABA é produzido nos terminais pré-sinápticos dos neurônios GABAérgicos (30-40% dos neurônios são GABAérgicos)
3. Degradação: GABA transaminase (GABA-T) → ácido semialdeído succínico → succinato → ciclo de Krebs

Tipos de receptores GABA:

• GABA-A: canal iônico ligante-dependente (ionotrópico); alvo de benzodiazepínicos, barbitúricos, propofol, alcoól
• GABA-B: receptor acoplado a proteína G (Gi/o) → reduz cAMP + abre canais K+ → hiperpolarização mais lenta; baclofeno (agonista GABA-B) → espasticidade
• GABA-C (GABA-ρ): canal iônico na retina; menos importância farmacológica

Receptor GABA-A — estrutura e funcionamento:

• Pentâmero: 5 subunidades ao redor de um poro central de Cl⁻
• Composição típica: 2α + 2β + 1γ (subtipo mais comum no SNC)
• 19 genes de subunidades: α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, θ, π, ρ1-3
• Diferentes combinações → receptores com propriedades e localização distintas → farmacologia específica por subtipo

Quando GABA se liga ao receptor GABA-A:

• Site de ligação: interfaces α/β
• GABA liga → abertura do poro → influxo de Cl⁻ (hiperpolariza membrana, Vrev de Cl⁻ = -65 mV) → IPSP (Inhibitory Post-Synaptic Potential) → menos provável que neurônio dispare um potencial de ação

Sítios moduladores no GABA-A (distintos do sítio GABA):

• Sítio de benzodiazepínicos: interface α/γ → potenciação alostérica positiva de GABA (aumenta frequência de abertura do canal)
• Sítio de barbitúricos: site na subunidade β → aumentam duração da abertura do canal (e em altas concentrações, abrem o canal diretamente mesmo sem GABA)
• Sítio de neuroesteroides (pregnanolona, alopregnanolona): similar aos barbitúricos
• Sítio do etanol: aumenta condutância de Cl⁻ (mecanismo do efeito ansiolítico do álcool)
• Sítio do propofol: nas subunidades β → potencia GABA e abre canal diretamente

Dependência de subunidade (farmacologia baseada em subtipo):

• α1β2γ2: sedação, amné, anticonvulsivante — alvo de zolpidem (z-drugs)
• α2β3γ2: ansiolítico, miorrela — alvo de benzodiazepínicos
• α5β3γ2: cognição, memória — sedação-memória prejuízo por BZD
• α4βδ, α6βδ: tonalidade inibitória tônica — na extrasináptica, sensíveis a neuroesteroides e etanol

Benzodiazepínicos: diazepam, lorazepam, clonazepam, midazolam e alprazolam

Benzodiazepínicos (BZDs) — moduladores alostéricos positivos do GABA-A no sítio BZD (interface α/γ):

Mecanismo molecular: BZD não abre o canal sozinho → apenas aumenta a frequência de abertura quando GABA se liga → potenciação de ~2-5x do efeito inibitório do GABA

Farmacologia Clínica:

| Fármaco | Meia-vida | Metabólito ativo | Uso clínico | |---------|-----------|------------------|-------------| | Diazepam | 20-100h | Desmethyldiazepam (200h!) | Ansiedade, retirada de álcool, espasmo muscular, convulsão (DM ativo rectal) | | Lorazepam | 10-20h | Nenhum | 1ª linha status epilepticus IV; anestesia pré-med; ansiedade aguda | | Clonazepam | 20-60h | Nenhum (OH-metabolito menor) | Epilepsia (crises mioclônicas, ausência), pânico, distonia | | Alprazolam | 6-15h | 4-OH (ativo fraco) | TAG, transtorno de pânico; alta dependência | | Midazolam | 1.5-3h | 1-OH-midazolam (ativo) | Sedação procedimento, pré-anestesia IV, ICU sedation | | Triazolam | 2-4h | Nenhum relevante | Insônia (quase não usado; amnésia | | Temazepam | 8-20h | Nenhum ativo | Insônia |

Efeitos farmacológicos dos BZDs (dose-dependentes):

1. Ansiolítico (α2, α3) — doses baixas
2. Hipnótico/sedativo (α1, α2) — doses moderadas
3. Miorrela xante (cord espinhal; via α2 e GABA-A espinhal)
4. Anticonvulsivante (α1, α2, α5) — IV: status epilepticus (lorazepam > diazepam > clonazepam)
5. Amnésia anterógrada (α1, α5) — especialmente midazolam procedimento
6. Não analgesia, não antiemese

Status Epilepticus (SE) — protocolo BZD:

• Lorazepam 0.1 mg/kg IV (máx 4 mg) → dose inicial; se sem acesso IV: midazolam 0.2 mg/kg IM (RAMPART trial: equivalente a lorazepam IV)
• Se não resolução em 5 min → repetir lorazepam ou midazolam
• SE refratário: fenitoína/fosfenitoína IV, levetiracetam IV, valproato IV → depois propofol ou cetamina para anestesia

Retirada de álcool (síndrome de abstinência):

• Álcool potencia GABA-A + inibe NMDA → abstinência = hiperexcitabilidade (GABA-A downregulado, NMDA upregulado)
• Risco de convulsão (48-72h), delirium tremens (72-96h), alucinações
• Tratamento: BZDs de longa ação (diazepam 5-20 mg VO ou IV q1-6h via CIWA protocol) → previnem convulsões e delirium

Dependência e síndrome de abstinência de BZDs:

• Tolerância em semanas (downregulation e dessensibilização de GABA-A)
• Dependência física: síndrome de abstinência com descontinuação abrupta — ansiedade rebote, insônia, tremor, convulsões (similares ao álcool mas mais lentas para alprazolam/lorazepam vs diazepam de longa meia-vida)
• Descontinuação gradual obrigatória: trocar para BZD de longa ação (diazepam), reduzir 10% da dose a cada 2-4 semanas

Flumazenil (Anexate®) — antagonista competitivo de BZD no sítio α/γ:

• Reverte sedação e amnésia de BZD em 1-2 minutos; meia-vida 1h (muito mais curta que BZDs) → re-sedação possível
• Uso: overdose de BZD; procedimento diagnóstico; NUNCA em dependentes crônicos (pode precipitar convulsão fatal)

Z-drugs, barbitúricos, propofol e neuroesteroides como moduladores GABA-A

Z-drugs (Ciclopirrolona e Imidazopiridina — non-BZD hipnóticos):

Zolpidem (Stilnox® / Ambien® — Sanofi) — imidazopiridina:

• Estrutura NÃO é benzodiazepínica mas se liga ao mesmo sítio BZD de GABA-A
• Preferência por subunidades α1 (sedação/hipnótica) com menos afinidade para α2 (ansiolítico) e α5 (memória)
• Início rápido (15-30 min), meia-vida curta (2.5h) → insônia de início
• CR (controlled release): meia-vida 2.8h → insônia de manutenção
• Efeitos colaterais: amnésia, sonambulismo (alimentação, condução de carro em sono!), alucinações hipnagógicas; ajuste de dose necessário em mulheres (metabolismo mais lento)

Eszopiclona (Lunesta® — Sunovion) — ciclopirrolona:

• S-enantiômero da zopiclona; meia-vida 6h → mais para insônia de manutenção; gosto amargo

Zaleplon (Sonata® — King): ultra-curta meia-vida (1h); ideal para insônia de início sem risco de sonolência matinal

Barbitúricos — mecanismo distinto dos BZDs:

• Ligam subunidade β do GABA-A (sítio distinto dos BZDs)
• Aumentam duração da abertura do canal de Cl⁻ (BZD: frequência; barbiturato: duração → mais potente)
• Em doses altas: abrem o canal DIRETAMENTE sem GABA (não têm "teto" de segurança como BZDs que precisam do GABA) → janela terapêutica estreita; letal em overdose (parada respiratória)

Fenobarbital (Gardenal® / Luminal®):

• Meia-vida ~100h; estado estacionário em 3-4 semanas
• Epilepsia: crise focal, crise tonico-clônica generalizada; muito usado em neonatos e países em desenvolvimento (custo baixo)
• Indutor de CYP → muitas interações; sedação

Tiopental (depende de disponibilidade): barbitúrico IV; ultra-rápido; coma barbitúrico em hipertensão intracraniana refratária

Propofol (Diprivan® — AstraZeneca / Fresenius):

• Alquilfenol: 2,6-diisopropilfenol em emulsão lipídica
• Liga subunidade β (como barbitúrico) E tem sítio próprio → potencia GABA e abre canal diretamente
• Indução anestésica: 1.5-2.5 mg/kg IV → indução em 30-60 segundos; hipnose rápida
• Manutenção: infusão contínua (TIVA — Total Intravenous Anesthesia)
• Sedação em UTI: droga de escolha para sedação de curto prazo em pacientes ventilados
• Síndrome de infusão de propofol (PRIS): infusão >4 mg/kg/h por >48h → acidose metabólica + rabdomiólise + lipidemia + colapso cardíaco → mortalidade alta; evitar alta dose prolongada
• Formulação lipídica → dor na injeção (veia periférica — lidocaína 1 mg/kg previamente ou usar veia central)
• NÃO tem analgesia: propofol hipnótico, não analgésico → combinar com opioide ou cetamina

Neuroesteroides (PAMS de GABA-A):

• Alopregnanolona, pregnanolona, THDOC (derivados de progesterona e DHEA) → endógenos
• Brexanolona (Zulresso®): IV para depressão pós-parto (PPD) — aprovada FDA 2019; infusão de 60h contínua sob supervisão hospitalar;
• Zuranolona (Zurzuvae®): oral, 14 dias; aprovada PPD e MDD 2023
• Gaboxadol (THIP): agonista de GABA-A δ-contendo (extrasináptico); não aprovado nos EUA por sonambulismo e efeitos adversos em ensaios; mecanismo relevante para insônia e tinnitus

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Antiepilépticos modernos: levetiracetam, lamotrigina, valproato e outros mecanismos

Epilepsia e seleção de antiepiléptico por mecanismo e tipo de crise:

Levetiracetam (Keppra® — UCB):

• Mecanismo único: liga SV2A (Synaptic Vesicle protein 2A) → modula liberação de neurotransmissores excitatórios
• Amplo espectro: focal, generalizado, mioclônico, ausência
• Bem tolerado: sem interações farmacológicas (não CYP); formulação IV disponível
• Efeito colateral: irritabilidade, agressividade, "levetiracetam rage" — 10-15%; manejo: reduzir dose, vitamina B6, adicionar piracetam
• 1ª linha em muitas epilepsias e em status epilepticus refratário IV (ESETT trial: levetiracetam equivalente a fenitoína e valproato em SE)

Lamotrigina (Lamictal® — GSK):

• Inibe canais de Na+ voltagem-dependentes (estado inativo) + reduz liberação de glutamato
• Amplo espectro: focal, generalizado; especialmente útil em transtorno bipolar (modo depressivo)
• Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e NET: raro mas grave (1-2/1000) — especialmente com titulação rápida ou co-administração de valproato (que dobra meia-vida da lamotrigina); titular MUITO lentamente (aumentar 25 mg/dia a cada 2 semanas)

Valproato (Depakote® / Epilim® — AbbVie/Sanofi):

• Múltiplos mecanismos: bloqueia canais Na+, aumenta síntese de GABA (inibe GABA-T + aumenta GAD), modula histone deacetylases (HDAC)
• Amplo espectro: ausência, mioclônico, GCTS, focal
• Usos: epilepsia (1ª linha ausência), profilaxia de enxaqueca, transtorno bipolar (mania aguda + profilaxia)
• Toxicidade: hepatotóxico (primeiros 6 meses; evitar em <2 anos com outras enzimas mitocondriais); teratogênico (espinha bífida, autism, COGNITIVO — FDA reforça contraindicação em mulheres em idade fértil — VALPROATE RISK); ganho de peso; hiperamonemia (sem hepatotóxico); plaquetopenia, tremor

Fenitoína (Dilantin®):

• Canal Na+ → bloqueio de estado inativo dependente de frequência
• Cinética de eliminação não-linear (Michaelis-Menten zero-order) → pequenas mudanças de dose → grandes mudanças de nível sérico → estreita margem terapêutica
• Toxicidade: nistagmo, ataxia (dose-alta); hiperplasia gengival (crônica); hirsutismo; indutor CYP potente
• Fosfenitoína (Cerebyx®): pró-droga hidrossolúvel → pode ser infundida mais rápido

Gabapentina (Neurontin® — Pfizer) e Pregabalina (Lyrica® — Pfizer):

• Liga subunidade α2δ de canais Ca++ voltagem-dependentes → reduz liberação de glutamato e substância P
• Gabapentina: epilepsia focal adjuvante; dor neuropática (neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética)
• Pregabalina: mais potente; dor neuropática, TAG, fibromialgia; dependência possível (especialmente com antecedente de abuso)
• Não análogos do GABA apesar dos nomes — não agem em receptor GABA-A

Perguntas frequentes sobre GABA, benzodiazepínicos e anestesia