Receptor GABA-A — a porta de entrada do mecanismo dos benzodiazepínicos
GABA (ácido gama-aminobutírico) é o principal neurotransmissor inibitório do SNC. Age em dois tipos de receptores:
- GABA-A: canal iônico ionotrópico (ação rápida em milissegundos) — permite entrada de Cl⁻ → hiperpolarização → inibição da excitabilidade neuronal
- GABA-B: receptor metabotrópico (acoplado a Gi/Go) — abertura de canais de K⁺ / inibição de canais de Ca²⁺ → ação mais lenta e prolongada
Estrutura do receptor GABA-A: pentâmero (5 subunidades) em torno de um canal central de Cl⁻; as subunidades mais comuns em receptores sinápticos são 2α + 2β + 1γ; existem múltiplas isoformas de cada subunidade (α1-6, β1-3, γ1-3 etc.) → diversidade de receptores com diferentes propriedades farmacológicas
Sítios de ligação no receptor GABA-A:
- Sítio do GABA: na interface α-β → ativa o canal (abre o canal de Cl⁻)
- Sítio dos benzodiazepínicos (BZ site): na interface α-γ → sítio alostérico → NÃO abre o canal sozinho (GABA deve estar presente); quando BZ liga + GABA liga → aumento da frequência de abertura do canal (mais aberturas por unidade de tempo) sem mudar a condutância por abertura
- Sítio dos barbitúricos: na subunidade β → aumentam duração de abertura do canal; em doses altas, barbitúricos abrem o canal mesmo SEM GABA → muito mais perigosos (teto de segurança baixo) — razão pela qual fenobarbital causa mais overdose fatal que benzodiazepínicos
- Sítio dos neuroesteróides: progesterona e alopregnanolona endógenas modula o GABA-A positivamente — explica variações de ansiedade e convulsão no ciclo menstrual
- Sítio do álcool: etanol também potencializa GABA-A (mecanismo de sedação/ansiolítico do álcool) — e inibe NMDA; interação perigosa com BZD (sinergismo sedativo-letal)
- Sítio do flumazenil: antagonista competitivo no sítio BZ → reverte efeitos dos benzodiazepínicos (mas NÃO reverte barbitúricos ou álcool)
Efeitos clínicos dos benzodiazepínicos (todos mediados por GABA-A):
- Ansiolítico: via amígdala e sistema límbico (receptores com α2/α3 subunidades)
- Hipnótico/sedativo: via córtex e formação reticular (α1 subunidade importante)
- Miorrelaxante: via medula espinhal (α2, α3, α5 subunidades)
- Anticonvulsivante: via todo o SNC
- Amnésia anterógrada: paciente em vigília mas não forma memórias (útil em procedimentos; efeito adverso em uso ansiolítico)
Mecanismo de especificidade de Z-drugs: zolpidem (e zopiclone, zaleplon) ligam-se também ao sítio BZ, mas com seletividade para α1 (receptores com subunidade α1 predominam no tálamo e córtex — relacionados a sono, sedação e amnésia); essa seletividade explica por que zolpidem é primariamente hipnótico com menos efeito ansiolítico e miorrelaxante que diazepam
Benzodiazepínicos clínicos — diazepam, alprazolam, clonazepam, midazolam e lorazepam
A classificação clínica mais útil é pela meia-vida de eliminação e lipossolubilidade (que determina início de ação e redistribuição):
Diazepam (Valium® — Roche; genérico):
- Benzodiazepínico mais antigo ainda em uso amplo (Hoffmann-La Roche, 1963)
- Meia-vida longa: diazepam 20-100h + metabólito ativo desmetildiazepam (nordiazepam) 36-200h — ACUMULAÇÃO em idosos (insuficiência hepática e renal reduzem metabolismo)
- Alta lipossolubilidade → início muito rápido (redistribui para gordura → efeito encurta apesar de meia-vida longa)
- Indicações: ansiedade generalizada; espasmos musculares (esclerose múltipla, torticolo); abstinência alcoólica (meia-vida longa = ideal para evitar convulsões da abstinência — a cada 24h ou CIWA-Ar); pré-anestesia; status epilepticus (IV ou retal — absorção retal pela mucosa é eficaz em crianças com status)
- Formulações: Valium® 5 e 10 mg VO; Diazepam 10 mg/2mL IV (via lenta — risco de depressão respiratória em bolus rápido); supositório retal 5-20 mg para crianças em crise convulsiva domiciliar
Alprazolam (Frontal® — Pfizer; genérico):
- Triazolobenzodiazepínico de alta potência e ação curta (meia-vida 6-12h)
- Alta potência: doses menores (0.25-1 mg) → muito eficaz em pânico
- Ação curta + alta potência = maior potencial de dependência e síndrome de abstinência mais grave — a combinação mais problemática entre os BZDs comuns
- Indicações: transtorno do pânico (até 4-10 mg/dia em pânico grave); transtorno de ansiedade generalizada; fobia social
- Alprazolam XR (Frontal XR®): liberação estendida → menos flutuação de nível plasmático → menor efeito entre doses (less interdose withdrawal)
- Problema: popularidade excessiva como ansiolítico geral; alta dependência física; notoriamente difícil de desmamar (redução muito lenta — 10% da dose por semana ou bimestral em dependentes graves)
- Aprovado FDA: transtorno do pânico e TAG; uso a longo prazo de BZD em TAG é controverso (tolerância ao efeito ansiolítico mas não aos efeitos sedativos)
Clonazepam (Rivotril® — Roche; genérico):
- Benzodiazepínico de alta potência e meia-vida longa (18-50h)
- Indicações primárias: antiepiléptico (síndrome de Lennox-Gastaut, ausências, mioclonias, crises de Dravet); transtorno do pânico (muito eficaz — aprovado FDA; dose 0.25-4 mg/dia); transtorno de ansiedade social; acinesia de neurônio superior (síndrome das pernas inquietas como adjuvante)
- Vantagem sobre alprazolam em pânico: meia-vida mais longa → menos flutuação → interdose withdrawal menos sintomático
- Usos off-label: tratamento adjuvante de mania (curto prazo); acatisia induzida por antipsicótico (junto a propranolol)
- Concentração plasmática estável com 2-3 tomadas/dia; pode ser feito 1x/dia à noite
Midazolam (Dormonid® — Roche; genérico):
- Ação ultra-curta (meia-vida 1-4h) + alta lipossolubilidade + solúvel em água no pH fisiológico (anel imidazólico abre em pH ácido, fecha em pH básico fisiológico → excelente para formulação IV)
- Indicações específicas: sedação para procedimentos (endoscopia, cardioversão, intubação, procedimentos cirúrgicos de curta duração); indução de anestesia geral (com propofol ou cetamina); sedação em UTI (infusão contínua); status epilepticus refratário (infusão IV ou via SC — vias alternativas em campo)
- Amnésia anterógrada excelente → paciente acorda sem memória do procedimento desconfortável
- Via IM (5 mg) e intranasal (via seringa sem agulha na narina — para crianças com convulsão aguda e sem acesso venoso) ou bucal: alternativas eficazes quando IV não disponível
- Interação: midazolam é substrato de CYP3A4 → cetoconazol, claritromicina, ritonavir aumentam muito seus níveis → sedação prolongada
Lorazepam (Ativan® — Pfizer; genérico):
- Meia-vida intermediária (10-20h); sem metabólitos ativos; glucuronidação direta (sem CYP) → preferido em hepatopatas e idosos; distribui menos nos tecidos (menor volume de distribuição)
- Indicações: status epilepticus (lorazepam IV 0.1 mg/kg é o tratamento de primeira linha do status — superior ao diazepam em estudos) + ansiedade aguda (IM bem absorvido → vantagem sobre diazepam IM que é irregular); náusea/vômito intensos (adjuvante quimioterapia)
- IMPORTANTE: NÃO combinar lorazepam IM com olanzapina IM — risco documentado de parada respiratória e morte
Outros BZDs clinicamente usados:
- Bromazepam (Lexotan® 3 ou 6 mg): baixa potência; ansiedade situacional; somático
- Flunitrazepam (Rohypnol® — Roche): hipnótico de alta potência; notório como "droga do estupro" (solúvel em bebidas, amnésia profunda); lista especial de receituário (B2 no Brasil)
- Clobazam (Frisium® — Sanofi): 1,5-BZD (diferente dos 1,4-BZD comuns); antiepiléptico; síndrome de Lennox-Gastaut, adjuvante de outras epilepsias; menor tolerância que 1,4-BZD
- Estazolam, flurazepam: hipnóticos de ação mais longa (menos usados)
Flumazenil (Lanexat® — Roche): antagonista competitivo no sítio BZ; 0.2 mg IV, repetir 0.1 mg/min até 1 mg total; reverte sedação em 1-2 min; meia-vida curta (0.7-1.3h) → pode haver re-sedação quando flumazenil metaboliza antes do BZD → monitorar 2h após; não reverte barbitúricos nem álcool
Dependência, síndrome de abstinência e Z-drugs (zolpidem/zopiclone)
Dependência física aos benzodiazepínicos:
- Mecanismo: uso crônico → regulação negativa dos receptores GABA-A (downregulation, menos receptores na membrana, alteração composicional das subunidades) → tolerância ao efeito ansiolítico e sedativo; o GABA endógeno agora não consegue inibir adequadamente sem o reforço do BZD → sistema nervoso em estado de hiperexcitabilidade relativa
- Síndrome de abstinência ao BZD: potencialmente fatal (análoga à abstinência alcoólica — tanto álcool quanto BZD agem em GABA-A):
- BZD de ação curta: síndrome aparece em 24-48h após última dose (alprazolam, lorazepam) - BZD de ação longa: síndrome aparece em 3-7 dias (diazepam, clonazepam) - Sintomas leves/moderados: ansiedade rebote intensa, insônia severa, irritabilidade, tremores, palpitações, sudorese, náusea - Sintomas graves: delirium, convulsões — risco de morte (especialmente alprazolam em altas doses) - A intensidade é maior com BZD de alta potência/curta ação, doses altas, duração longa de uso
- Desmame seguro: nunca interromper abruptamente; protocolo de redução lenta:
1. Converter para diazepam (BZD de ação longa e menor potência) em dose equivalente 2. Redução de 5-10% da dose a cada 1-2 semanas; em dependentes graves: 10% a cada 2-4 semanas 3. Suporte psicológico (TCC para ansiedade), ajudar paciente a tolerar ansiedade rebote 4. Em pacientes com convulsões previas: hospitalização para desmame
- Tolerância e dependência vs vício: a distinção é importante: tolerância (necessidade de aumentar dose para mesmo efeito) e dependência física (síndrome de abstinência) são diferentes de vício (uso compulsivo apesar das consequências — transtorno por uso de substância); muitos pacientes têm dependência física sem comportamentos de vício; porém o risco de vício é real especialmente em histórico de transtorno por uso de álcool/outras substâncias
Consequências do uso crônico de BZD:
- Tolerância ao efeito hipnótico e ansiolítico após semanas/meses
- Prejuízo cognitivo: memória episódica, funções executivas, velocidade de processamento — em idosos, associado a risco de demência e quedas/fraturas
- Em idosos: BZD estão na lista de Beers (American Geriatrics Society) como medicamentos potencialmente inapropriados em idosos — sedação diurna, quedas, fraturas de quadril, confusão
- Depressão: uso crônico de BZD pode agravar depressão subjacente (GABA aumentado cronicamente suprime noradrenalina e serotonina)
Z-drugs: zolpidem (Stilnox® — Sanofi; genérico) e zopiclone (Imovane® — Sanofi; genérico):
- Não são benzodiazepínicos estruturalmente, mas agem no mesmo sítio BZ do receptor GABA-A com seletividade para subunidade α1 (receptores α1βγ2 — predominam no tálamo, relacionados ao sono) → efeito hipnótico mais que ansiolítico
- Zolpidem: meia-vida 2-3h; 5-10 mg (VO) antes de dormir; indicado para início do sono (não para manutenção do sono); formulação CR (controle de liberação) 6.25-12.5 mg para manutenção; spray sublingual de ação imediata (3.5 mg para despertar noturno)
- Zopiclone: meia-vida 3.5-6h; 3.75-7.5 mg VO; cobrece inicio e parte da manutenção do sono; sabor metálico característico
- Eszopiclone (Lunesta® — EUA): enantiômero ativo do zopiclone; 1-3 mg; aprovado para uso a longo prazo (único hipnótico aprovado para uso > 30 dias no Brasil na prática médica, mas com restrições)
- Zaleplon (Sonata® — retirado do mercado BR): meia-vida 1h — hipnótico de início imediato, sem sedação residual — para despertar noturno ou insônia de início
- Mesma dependência e abstinência que BZD: apesar do marketing como "mais seguros", Z-drugs causam tolerância, dependência física e síndrome de abstinência similar aos BZD; FDA emitiu aviso de caixa preta (black box) em 2019 para toda a classe: parasomnias complexas (sonambulismo, comer dormindo, dirigir dormindo — com amnésia total) — especialmente com zolpidem em doses altas e combinado com álcool
- Melatonina e Ramelteon (Rozerem® — Takeda — EUA): agonistas de receptores MT1/MT2 da melatonina → fisiológicos → sem dependência → eficácia modesta (efeito pequeno, útil em distúrbio do ritmo circadiano mais que insônia primária); Melatonina 0.5-5 mg 30 min antes de dormir (mais eficaz para adiantar o horário do sono do que melhorar a qualidade)
- Doxilamina (Donaren® — succinato de doxilamina): antihistamínico H1 de 1ª geração (sedativo); sem dependência; indicado para insônia de curto prazo; uso em gestantes (combinação doxilamina + B6 = Diclegis® / Bonjesta® para náuseas da gravidez)