SRAA: Cascata de Angiotensinas e Peptídeos Vasoativos
A cascata clássica do SRAA
Angiotensinogênio (AGT) → Renina → Angiotensina I (Ang I, 10aa) → ECA → Angiotensina II (Ang II, 8aa)
Angiotensinogênio (AGT)
- Serpina (serpin) de 485aa; sintetizado principalmente no fígado (constitutivamente)
- Substrato da renina; concentração plasmática: fator limitante do SRAA em certas condições
- Regulação: ↑estrógenos, glicocorticoides, angiotensina II (feedback positivo!), insulina, TNF-α
Renina
- Aspartil protease produzida como pró-renina nas células juxtaglomerulares do rim
- Estímulos de liberação de renina:
1. ↓Pressão de perfusão renal (sensor barorreceptor na arteríola aferente) 2. ↑Estimulação simpática (via β1-AR nas células JG) 3. ↓[Na⁺] na mácula densa (sensor da TFG) 4. ↓Ang II (feedback negativo do próprio SRAA)
- Renina cliva AGT → Ang I (decapeptídeo: DRVYIHPFHL)
ECA (Enzima Conversora de Angiotensina, ACE)
- Dipeptidil carboxipeptidase (zinc metalloprotease)
- Converte Ang I → Ang II (cliva Phe-His do C-terminal)
- Também degrada: bradicinina (inativação!), substância P, enkephalins, BNP
- Localização: endotélio pulmonar (principal), rim, SNC, intestino
- Inibidores de ECA (IECA): captopril, enalapril, lisinopril → ↓Ang II + ↑bradicinina → tosse seca (efeito adverso por acúmulo de bradicinina)
Angiotensina II (Ang II) — octapeptídeo vasoativo central
- Sequência: DRVYIHPF (8aa após remoção de HL pelo ECA)
- Meia-vida: 15-60 segundos; rápida inativação por aminopeptidases
- Efeitos via AT1R: vasoconstrição, ↑aldosterona, ↑ADH, ↑tônus simpático, ↑fibroses/hipertrofia, ↑inflamação
- Efeitos via AT2R: vasodilatação, anti-proliferação, natriurese, apoptose de células musculares lisas
Fragmentos ativos de Angiotensina | Peptídeo | Sequência | Formado por | Receptor | Efeitos | |---------|-----------|------------|---------|--------| | Ang II | DRVYIHPF | ECA sobre Ang I | AT1R, AT2R | Vasoconstricção (AT1R), vasodilatação (AT2R) | | Ang (1-7) | DRVYIHP | ECA2 sobre Ang II; endopeptidases sobre Ang I | MAS1R | Vasodilatação, anti-fibrose, anti-arrítmico | | Ang III | RVYIHPF | APA sobre Ang II | AT1R = AT2R | Similar à Ang II mas menos potente | | Ang IV | VYIHPF | APN sobre Ang III | AT4R/IRAP | Memória, cognição, renal | | Ang (1-9) | DRVYIHPFH | ECA2 sobre Ang I (remove L) | AT2R | Vasodilatação (via AT2R) | | Alamandine | DRVIDPF | Ang A via ECA2 | MrgD | Similar Ang (1-7) |
AT1R, AT2R e Farmacologia do SRAA
Receptor AT1R — vasoconstrição e dano de órgão-alvo
- GPCR Classe A; Gαq → PLC → IP3 + DAG → ↑Ca²⁺ + PKC; também Gα12/13 → RhoA/ROCK
- Distribuição: vasos (VSMC e endotélio), rim, adrenal (zona glomerulosa), coração, cérebro, fígado
- Efeitos AT1R:
- Vasoconstrição: ↑Ca²⁺ → VSMC contração → ↑RVP → ↑PA - Rim: ↑reabsorção de Na⁺ no túbulo proximal; ↑síntese de aldosterona na adrenal → ↑ENAC no ducto coletor → ↑Na⁺ + ↑H₂O retidos - Coração: ↑hipertrofia cardíaca (via TGF-β1, IGF-1) → IC hipertrófica - Vasos: ↑fibrose e aterosclerose; ↑VSMC proliferação - SNC: ↑sede; ↑secreção de ADH (vasopressina) no hipotálamo; ↑tônus simpático central - Inflamação: ↑NF-κB → ↑citocinas (IL-6, TNF-α) → dano endotelial
Receptor AT2R — contraponto do AT1R
- GPCR; sinalização via Gαi (↓cAMP) e não acoplado a G (vias independentes): MKP-1 (inativa MAPK) → ↓proliferação
- Distribuição: feto (amplamente expresso); adulto: rim, adrenal, coração infartado, SNC, vasos inflamados
- Efeitos AT2R (opostos ao AT1R):
- Vasodilatação (via ↑bradicinina → ↑NO) - ↓Proliferação de VSMC - Natriurese - Apoptose de células musculares lisas hipertróficas - Neuroproteção e diferenciação neuronal (fetal)
- Agonistas AT2R (Compound 21, LP2): em pesquisa para HF, doenças renais
Bloqueadores AT1R (ARBs/sartanas)
- Losartana, valsartana, irbesartana, candesartana, telmisartana, olmesartana
- Mecanismo: bloqueio seletivo de AT1R → Ang II não age no AT1R → efeitos AT2R desimpedidos
- Vantagens sobre IECA: sem acúmulo de bradicinina → sem tosse seca
- Indicações: HAS, IC (com FEVE reduzida), nefropatia diabética, pós-IAM
IECA vs. ARBs — diferenças clínicas | Aspecto | IECA | ARB | |---------|------|-----| | Mecanismo | Inibe ECA → ↓Ang II + ↑Bradicinina | Bloqueia AT1R; Ang II ↑ (age em AT2R) | | Tosse seca | Sim (15-20%; por bradicinina) | Não | | Angioedema | Raro mas grave (bradicinina) | Muito raro | | Proteção renal DM | Provado (captopril, enalapril) | Provado (losartana, irbesartana) | | Proteção IC | ↑ evidências (enalapril, lisinopril) | Similar |
Inibidores de Renina — Alisquireno
- Alisquireno: único inibidor direto de renina aprovado (Rasilez/Tekturna)
- Inibe renina → ↓Ang I → ↓Ang II (upstream do SRAA)
- Combinação com IECA/ARB: contraindicada em DM2 (estudo ALTITUDE: ↑IRC, AVC, ↑K⁺)
- Uso limitado na prática atual
ECA2, Angiotensina (1-7) e SARS-CoV-2
ECA2 — o contraponto do SRAA clássico
- ECA2 (ACE2): carboxipeptidase (não dipeptidil como ECA)
- Remove 1 aminoácido do C-terminal (vs. ECA remove 2) - Substrato principal: Ang II → Ang (1-7) (remove Phe do C-terminal) - Também: Ang I → Ang (1-9); apelina, des-Arg-bradicinina
- Gene: ACE2, cromossomo X
- Distribuição: pulmão (pneumócitos tipo II), rim, intestino, coração, vasos, testículo, SNC
Eixo ECA2 / Ang (1-7) / Mas — o 'braço protetor' do SRAA
- Ang (1-7): heptapeptídeo (DRVYIHP) formado principalmente por ECA2 a partir de Ang II
- Receptor: MAS1R (receptor Mas) — receptor órfão GPCR; Gαi → ↓cAMP, ↑NO via AKT/eNOS
- Efeitos de Ang (1-7):
- Vasodilatação: ↑NO + ↑prostaciclina - Anti-fibrótico: ↓TGF-β/Smad → ↓fibrose renal e cardíaca - Anti-arrítmico: ↓inciência de FA e TV em modelos - Anti-inflamatório: ↓NF-κB, ↓superóxido - Metabólico: ↑sensibilidade à insulina; ↓adipogênese? - Neuroprotetor: MAS no hipocampo → ↑memória, ↑BDNF; ↓estresse oxidativo cerebral
- Em resumo: ECA2/Ang(1-7)/Mas é o CONTRAPONTO protetor do ECA/Ang II/AT1R nocivo
SARS-CoV-2 e ECA2
- Descoberta crucial (2020): SARS-CoV-2 usa ECA2 como receptor de entrada nas células do hospedeiro
- Spike (S) protein → domínio RBD → liga ECA2 → fusão viral → infecção - ECA2 é internalizado junto com o vírus → ↓ECA2 na superfície celular → ↓produção de Ang (1-7) → ↑Ang II descontrolado → dano pulmonar e cardiovascular
- Paradoxo terapêutico: IECA/ARBs elevam ECA2? (hipótese inicial) → estudos mostraram que NÃO aumentam risco de COVID-19 grave
- Sociedades cardiológicas (AHA, ESC, SBC): manter IECA/ARB em pacientes COVID-19
Tempestade de citocinas em COVID-19 e Ang II
- COVID-19 grave: ↑Ang II pelo ↓ECA2 viral → AT1R ativação → ↑NF-κB → ↑IL-6, IL-1β, TNF-α → dano pulmonar
- Ang (1-7) como terapia em COVID-19: ensaios clínicos fase I-II → reduz marcadores inflamatórios?
- TXA127 (Ang 1-7 formulada): ensaios em ARDS/COVID-19
Remdeside e SARS-CoV-2 vs. SRAA: síntese
- Tratamento COVID-19 grave: antivirais (nirmatrelvir, remdesivir) + anti-inflamatórios (dexametasona)
- SRAA: IECA/ARBs protetores em COVID (reduzem hiperativação AT1R pelo ↑Ang II) — hipótese, não provado definitivamente em RCT
Aldosterona, ADH e Perspectivas do SRAA
Aldosterona — produto final do SRAA na adrenal
- Ang II → AT1R na zona glomerulosa da adrenal → ↑CYP11B2 (aldosterona sintase) → ↑aldosterona
- Aldosterona → rim → MR (receptor mineralocorticoide) no ducto coletor:
- ↑ENaC (canal de Na⁺ epitelial): ↑reabsorção de Na⁺ e ↑excreção de K⁺ e H⁺ - ↑ATPase Na/K: aumenta gradiente - ↑AQP2 (aquaporina): ↑reabsorção de água (junto com ADH)
- Hiperaldosteronismo primário (síndrome de Conn): tumor adrenal → ↑aldosterona autônoma → ↑PA + ↓K⁺
- Causa de HAS secundária subestimada: 5-10% dos hipertensos - Diagnóstico: ↑aldosterona + ↓renina (ratio aldosterona/renina ↑)
- Antagonistas de MR: espironolactona, eplerenona
- IC (RALES trial — espironolactona): ↓mortalidade 30% em IC avançada - Finerenona (Kerendia): antagonista não-esteroidal de MR → DKD (doença renal diabética): ↓progressão renal + ↓eventos cardiovasculares (FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD)
ADH (Vasopressina) e Ang II
- Ang II → AT1R no hipotálamo (PVN/SON) → ↑síntese e liberação de ADH/vasopressina
- ADH → V2R no ducto coletor → ↑AQP2 → ↑reabsorção de água
- Sinergia Ang II × ADH: retêm água + contraem vasos → ↑PA
- SIADH: ↑ADH inappropriado → hiponatremia; tratamento com Vaptans (antagonistas V2R)
Sacubitril/valsartana (Entresto) — ARNI
- ARNi: angiotensin receptor-neprilysin inhibitor
- Sacubitril: inibe neprilisina (NEP/encefalinase) → ↓degradação de BNP, ANP, Ang (1-7), bradicinina
- ↑BNP/ANP → ↑natriurese, ↑vasodilatação
- Valsartana: bloqueia AT1R
- PARADIGM-HF: sacubitril/valsartana vs. enalapril em IC-FEr → ↓mortalidade 20% → gold standard IC
Perspectivas futuras do SRAA
- Ang (1-7) como terapia: fórmulas estáveis (TXA127), análogos ciclizados, formulações orais
- AT2R agonistas (Compound 21): potencial para hipertensão pulmonar, DRC, IC
- Inibidores de aldosterona: novos não-esteroidais (finerenona) para DKD e IC-FEp
- RNA interference (ARNi ≠ ARNI!): inclisiran para PCSK9; SRAA: siRNA anti-angiotensinogênio (zilebesiran) em fase II-III para HAS refratária
- Zilebesiran: injeção SC semestral → ↓angiotensinogênio hepático → ↓SRAA inteiro por meses
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Veja também: O que é Angiotensina II? O Peptídeo do Sistema SRAA — mecanismo molecular e papel na hipertensão arterial.
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