O Que É Angiotensina II
Angiotensina II (Ang II) é o peptídeo vasoativo central do SRAA (Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona) — a cascata hormonal mais importante na regulação da pressão arterial e do equilíbrio de sódio/água. Ang II foi descrita na década de 1950 como o produto ativo da cascata iniciada pela renina.
A cascata do SRAA
- Queda de pressão arterial/volemia → célula justaglomerular do rim → libera renina (protease aspártica)
- Renina → cliva angiotensinogênio hepático → Angiotensina I (Ang I, 10aa, inativa)
- Ang I → ECA (Enzima Conversora, principalmente pulmão) → Angiotensina II (Ang II, 8aa, ativa)
- Ang II → AT1R → vasoconstrição, aldosterona, reabsorção de Na⁺
Estrutura de Ang II
- Octapeptídeo: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe (8aa)
- Phe C-terminal: essencial para ativação de AT1R
- Altamente conservado entre mamíferos
Metabolismo de Ang II Eng II não é produto final:
- Ang II → Ang III (7aa, sem Asp N-terminal): por aminopeptidase A
- Ang III em SNC: mais potente que Ang II para liberação de vasopressina
- Ang II → Ang IV (6aa): por aminopeptidase B
- Ang IV → AT4R (=IRAP) → memória, angiogênese
- Ang II → Ang 1-7 (7aa): por ACE2
- Ang 1-7 → receptor MAS → vasodilatação, anti-fibrótico (eixo protetor do SRAA)
Receptores AT1R e AT2R
- AT1R: Gq+Gi acoplado; localização ubíqua (vasos, rins, coração, adrenal, cérebro); medeia todos os efeitos clássicos de Ang II (vasoconstrição, aldosterona, fibrose, crescimento celular)
- AT2R: ativa NO e ↓crescimento celular; opõe-se a AT1R; expresso em feto, SNC adulto; cardioprotetor?
Efeitos Biológicos de Angiotensina II
Vasoconstrição (efeito pressórico imediato) Ang II → AT1R em artérias → ↑IP3/Ca²⁺ → contração de musculatura lisa arterial:
- Efeito potente e rápido (<1 min) mas menos duradouro que ET-1
- Vasoconstrição preferencial em arteríolas eferentes renais → ↑pressão intraglomerular
- Vasoconstrição coronariana em doses altas
Retenção de sódio (aldosterona) Ang II → AT1R na zona glomerulosa adrenal → ↑síntese de aldosterona → aldosterona → ↑ENaC no néfron distal → ↑reabsorção de Na⁺ e H₂O → ↑volemia → ↑PA
Efeitos renais diretos Ang II no rim (além da aldosterona):
- ↑reabsorção de Na⁺ no túbulo proximal (via AT1R)
- ↑liberação de ADH/vasopressina → ↑reabsorção de H₂O
- ↓FGR (nas arteríolas eferentes dilatadas glomerular sob IECA/BRA → queda de FGR em estenose bilateral)
Efeitos no SNC AT1R no hipotálamo e tronco cerebral:
- ↑sede (dipsogênese) — estimula ingestão de água
- ↑liberação de ADH (neurohipófise)
- ↑atividade simpática (NTS e RVLM): ↑FC e PA
- AT1R nas células gliais: potencial papel neuroinflamatório
Remodelamento cardíaco e vascular Efeito crônico de Ang II excessiva:
- AT1R em fibroblastos: ↑síntese de colágeno → fibrose cardíaca e vascular
- AT1R em cardiomiócitos: hipertrofia concêntrica
- ↑expressão de TGF-β: mediador da fibrose
- ↑espessamento intimal e hipertrofia de musculatura vascular
Ang II e inflamação
- AT1R em macrófagos e células dendríticas → ↑citocinas inflamatórias
- ↑NF-κB via AT1R → pró-inflamatório sistêmico
- ↑NADPH oxidase → ↑espécies reativas de oxigênio (ROS) → disfunção endotelial
Bloqueio do SRAA: IECAs, BRAs e Sacubitril
IECAs (Inibidores da ECA) Bloqueiam a conversão de Ang I → Ang II:
- Captopril: primeiro IECA (1977, Cushman e Ondetti, Squibb/BMS) — inspirado na bradicinina e veneno de Bothrops
- Enalapril, lisinopril, ramipril, perindopril: IECAs modernos de longa ação
- Efeitos: ↓Ang II → ↓vasoconstrição + ↓aldosterona + ↑bradicinina (BK)
- Indicações aprovadas: HAS, IC com FE reduzida (HFrEF), nefropatia diabética, pós-IAM, DRC proteinúrica
- Efeito adverso: tosse (10-40%) e angioedema (0.1-0.7%) por ↑BK
BRAs (Bloqueadores do Receptor AT1) Bloqueiam AT1R diretamente (não afetam ECA nem BK):
- Losartan: primeiro BRA (1994); valsartan, irbesartan, candesartan, olmesartan, telmisartan
- Indicações: HAS, IC (com ou sem HFpEF), nefropatia diabética, pós-IAM
- Sem tosse nem angioedema por BK → alternativa para intolerantes a IECA
- Menor efeito protetor em alguns subgrupos? (hipótese da BK — benefício cardíaco parcial pelo IECA via BK)
Aliscireno — inibidor direto de renina
- Bloqueia a cascata na origem (renina)
- Aprovado para HAS; estudo ALTITUDE em DRC diabética → ↑eventos adversos quando combinado com IECA/BRA → não combinar
- Uso atual limitado
Sacubitril/valsartan (Entresto)
- Inibe NEP (amplifica Ang 1-7 e ANP/BNP) + bloqueia AT1R (BRA)
- PARADIGM-HF: ↓mortalidade CV 20% vs. enalapril em HFrEF
- Mecanismo: BRA (↓Ang II) + amplificação de peptídeos natriuréticos
Nunca combinar IECA + BRA + aliscireno
- Tripla inibição do SRAA → ↑risco de hipercalemia, hipotensão e disfunção renal aguda
- Contraindicado pelas diretrizes
O Eixo Protetor ACE2/Ang 1-7/MAS e COVID-19
O eixo alternativo do SRAA Counterparte protetora ao SRAA clássico:
- ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2): converte Ang II → Ang 1-7 (peptídeo 7aa)
- Ang 1-7 → receptor MAS: vasodilatação, anti-fibrose, anti-proliferativo, cardioprotetor
- ACE2 também converte Ang I → Ang 1-9
- O eixo ACE2/Ang 1-7/MAS opõe-se ao eixo clássico ECA/Ang II/AT1R
COVID-19 e ACE2 A pandemia de COVID-19 revelou que ACE2 é o receptor de entrada do SARS-CoV-2:
- Proteína Spike do SARS-CoV-2 → ACE2 na superfície celular → entrada viral
- Infecção → downregulation de ACE2 → menos Ang II metabolizada → ↑Ang II → mais dano pulmonar?
- Hipótese: ↓ACE2 → desequilíbrio SRAA → lesão pulmonar via Ang II excessiva
- Controvérsia: IECAs/BRAs upregulam ACE2 — pensou-se que piorate COVID (não confirmado)
- Conclusão das diretrizes: não suspender IECA/BRA por COVID-19
ACE2/Ang 1-7 como alvo terapêutico
- Ang 1-7 e análogos: proteção renal e pulmonar em modelos experimentais
- Proteína ACE2 recombinante: em ensaios iniciais em COVID-19
- Hormaza-Ang 1-7: análogo oral em ensaio Fase I
Angiotensina IV e memória
- Ang IV → AT4R (receptor intraneuronal = IRAP) → potenciação de memória
- IRAP knockdown em hipocampo: prejuízo de memória
- Análogos de Ang IV (difelikefalin-like): potencial em disfunção cognitiva
Perspectivas futuras no SRAA
- Modulação seletiva de AT2R: cardioproteção sem efeitos de AT1R
- Agonistas de MAS: amplificar eixo ACE2/Ang 1-7 sem dependência de ACE2
- Ang 1-7 inalado em fibrose pulmonar: ensaios Fase II
Leia também: O que é Angiotensina 1-7 e O que é TSH. Explore o Hub de Ciência e Conceitos Peptidérgicos.
Tabela: IECAs vs. BRAs — Comparação Clínica
| Critério | IECAs (ex.: enalapril, ramipril) | BRAs (ex.: losartan, valsartan) | |---|---|---| | Mecanismo | Inibe ECA → ↓Ang II + ↑Bradicinina (BK) | Bloqueia AT1R diretamente | | Tosse | 10-40% (por BK) | Raro (<1%) | | Angioedema | 0.1-0.7% (por BK) | Muito raro | | Indicações aprovadas | HAS, IC, nefropatia diabética, pós-IAM | HAS, IC, nefropatia diabética, pós-IAM | | Potassemia | ↑ risco hipercalemia (moderado) | ↑ risco hipercalemia (moderado) | | Proteção cardiovascular | Muito bem documentada | Equivalente à IECA na maioria dos estudos | | Combinação com outro bloqueador SRAA | Contraindicada (risco de hipotensão, hipercalemia, DRA) | Contraindicada | | Gravidez | Contraindicado (teratogênico) | Contraindicado |
> Sacubitril/valsartan (Entresto) = BRA + inibidor de neprilisina (↑Ang 1-7 + peptídeos natriuréticos) — superior ao enalapril em HFrEF (PARADIGM-HF).
Pontos-Chave sobre Angiotensina II
- Angiotensina II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe, 8aa) é o efetores central do SRAA: renina (rim) → cliva angiotensinogênio → Ang I → ECA (pulmão) → Ang II → vasoconstrição + aldosterona + remodelamento.
- AT1R (Gq-acoplado) medeia todos os efeitos clássicos nocivos em excesso: vasoconstrição, fibrose cardíaca/vascular, ↑aldosterona, disfunção endotelial e inflamação via NF-κB/ROS.
- AT2R e Eixo ACE2/Ang 1-7/MAS são os contrapesos protetores: vasodilatação, anti-fibrose, anti-inflamatório — e são os alvos terapêuticos emergentes.
- SARS-CoV-2 usa ACE2 como receptor de entrada → infecção reduz ACE2 disponível → menos catabolismo de Ang II → hiperativação transitória do SRAA pode contribuir para lesão pulmonar e cardiovascular no COVID grave.
- Nunca combinar IECA + BRA + aliscireno (tripla inibição do SRAA): risco de hipotensão, hipercalemia e insuficiência renal aguda — contraindicação absoluta das diretrizes.
- Sacubitril/valsartan (Entresto) demonstrou em PARADIGM-HF redução de mortalidade cardiovascular em 20% vs. enalapril em IC com FE reduzida — ao combinar BRA com amplificação de peptídeos natriuréticos.
Erros Comuns sobre Angiotensina II
Erro 1 — Suspender IECA/BRA por COVID-19: Inicialmente, a hipótese de que IECAs/BRAs poderiam piorar COVID-19 ao upregular ACE2 causou grande confusão clínica. Estudos prospectivos e diretrizes internacionais (ESC, AHA) concluíram que não há evidência de dano e que a suspensão aumenta risco cardiovascular. Manter os anti-hipertensivos durante COVID-19.
Erro 2 — Combinar IECA + BRA: A dupla bloqueio do SRAA (IECA + BRA) parecia intuitivamente superior mas os ensaios clínicos (ONTARGET, ALTITUDE) demonstraram ↑hipotensão + ↑hipercalemia + ↑insuficiência renal sem benefício cardiovascular adicional. A combinação é contraindicada pelas diretrizes internacionais — exceto casos muito selecionados com monitoramento rigoroso.
Erro 3 — Não orientar sobre hipercalemia: IECAs e BRAs reduzem aldosterona → ↑retenção de potássio → risco de hipercalemia, especialmente em DRC, DM2 e uso concomitante de suplementos de potássio ou AINEs. Monitorar eletrólitos periodicamente.
Erro 4 — Usar IECA/BRA na gravidez: Angiotensina II é essencial para o desenvolvimento renal fetal. IECAs e BRAs causam oligoidrâmnio, hipoplasia renal, morte fetal e malformações. São contraindicados em toda a gestação — substituir por metildopa, labetalol ou nifedipino se necessário no pré-natal.
Erro 5 — Achar que AT2R e ACE2 são o mesmo receptor: AT2R é receptor de Ang II com efeito oposto ao AT1R (vasodilatação, anti-fibrose). ACE2 é enzima que degrada Ang II → Ang 1-7. São proteínas distintas com mecanismos distintos — a confusão é comum porque ambos fazem parte do 'eixo protetor do SRAA'.
Quando Procurar Avaliação Profissional
- Tosse persistente em uso de IECA: tosse seca é o efeito adverso mais comum dos IECAs (bradicinina ↑), ocorre em 10-40% dos pacientes. Se intolerável, trocar para BRA (não causa tosse) — avaliação com médico para reclassificar o anti-hipertensivo.
- Angioedema: inchaço de face, lábios, língua ou laringe em uso de IECA ou BRA é emergência — suspender imediatamente e buscar pronto-socorro. Angioedema por IECA (por BK) pode ser fatal; o de BRA é mais raro mas possível.
- Hipertensão refratária sem resposta a múltiplos anti-hipertensivos: considerar causas secundárias como hiperaldosteronismo primário (adenoma adrenal → aldosterona elevada + hipocalemia) — avaliação com endocrinologista e dosagem de aldosterona/renina.
- Gravidez em uso de IECA/BRA: comunicar imediatamente ao obstetra — substituição obrigatória desde o primeiro trimestre (risco de malformações renais fetais).
- IC com FE reduzida sem IECA/BRA/ARNI: a ausência de bloqueio do SRAA em HFrEF representa gap terapêutico com evidência robusta de mortalidade — avaliação cardiológica urgente para otimização do esquema com IECA, BRA ou sacubitril/valsartan.