O Que É Amilina (IAPP)? Diabetes, Saciedade e Amiloide Pancreático

Amilina (IAPP — Islet Amyloid Polypeptide) é um peptídeo de 37aa co-armazenado e co-secretado com insulina pelos mesmos grânulos das células β pancreáticas, em resposta a glicose e nutrientes. Funciona como um 'co-hormônio' da insulina: enquanto a insulina reduz a glicemia facilitando a captação de glicose, a amilina suprime o glucagon pós-prandial, retarda o esvaziamento gástrico (para que a glicose entre mais lentamente na corrente sanguínea) e aumenta a saciedade via receptores AMY na área postrema do cérebro. No DM1, tanto a insulina quanto a amilina estão ausentes.

Em mais de 95% dos diabéticos tipo 2 que vão a necropsia, há depósitos de amiloide (IAPP fibrilar) nas ilhotas de Langerhans do pâncreas. Os oligômeros de IAPP — formas intermediárias da polimerização — inserem-se nas membranas das células β, formando poros que elevam o cálcio intracelular e disparam apoptose. Ao longo dos anos, isso contribui para a redução progressiva da massa funcional de células β característica do DM2 avançado. A amilina humana forma amiloide (ao contrário da de roedores) por diferenças de sequência em posições-chave (His18-Pro19-Ser20 vs. Arg-Leu-Ser).

Pramlintida (Symlin) é um análogo sintético de amilina — onde três serinas/alaninas foram substituídas por prolinas para evitar a agregação em solução — aprovado pelo FDA em 2005 para DM1 e DM2 insulino-tratado. Age nos receptores de amilina (AMY1R/2R/3R) gerando três efeitos: (1) supressão do glucagon pós-prandial; (2) retardo do esvaziamento gástrico; (3) aumento da saciedade via área postrema. Reduz HbA1c em −0.3 a −0.6% além da insulina e promove perda de peso de 1-3 kg — especialmente vantajoso no DM1, onde a insulina tende a causar ganho de peso.

Cagrilintide é um análogo de amilina de ação ultra-longa (1×/semana SC) desenvolvido pela Novo Nordisk, com palmitato acoplado que aumenta a meia-vida para ~7 dias. CagriSema é a combinação em dose fixa de cagrilintide + semaglutida (GLP-1 análogo) — ambos de ação semanal. Em fase II, CagriSema produziu perda de peso de −15.6% em 32 semanas em pessoas com DM2/obesidade, versus −9% com semaglutida isolada e −8.1% com cagrilintide isolado — demonstrando sinergismo. O ensaio de fase III REDEFINE 1 em obesidade sem DM2 está em andamento com potencial para se tornar o agente de perda de peso mais eficaz aprovado.

Em condições normais, as células β secretam amilina em quantidades controladas e o peptídeo se dissolve normalmente. Em DM2, a hipersecreção crônica de amilina — para compensar a resistência à insulina — leva ao acúmulo de IAPP no espaço extracelular das ilhotas de Langerhans. A amilina/IAPP tem alta propensão a formar fibrilas amiloides (estrutura β-sheet), similar ao β-amiloide do Alzheimer. Esses depósitos de IAPP são encontrados em até 90% dos pacientes com DM2 em autópsia e são diretamente citotóxicos para as células β — criando um ciclo vicioso: mais amilina → mais depósitos → mais morte de células β → piora do DM2. A pramlintida, análogo aprovado clinicamente, foi desenhada com substituições de prolina que impedem a formação dessas fibrilas.