Defensinas, Catelicidinas (LL-37), PCR e Complemento: Peptídeos do Sistema Imune Inato e Antimicrobianos

Sistema Imune Inato: Defesa de Primeira Linha

O Que é o Sistema Imune Inato

Imunidade inata vs. adaptativa:

• Inata: resposta imediata (0–4 horas), não específica, sem memória, germline-encoded
• Adaptativa: resposta lenta (4–7 dias), específica (TCR/BCR), memória imunológica
• Imunidade inata: PRRs (Pattern Recognition Receptors) → TLRs, NLRs, RLRs, CLRs + peptídeos antimicrobianos

Peptídeos antimicrobianos (PAMs/AMPs — Antimicrobial Peptides):

• Peptídeos catiônicos de curta cadeia (< 100 aa) com estrutura anfipática
• Produzidos por: neutrófilos, células epiteliais, macrófagos, queratinócitos
• Espectro: bactérias gram+ e gram-, fungos, vírus, alguns parasitas
• Mecanismo principal: interagem com membranas bacterianas (carga negativa) → formação de poros → lise

Vantagem sobre antibióticos:

• Resistência mais difícil de desenvolver (alvo é estrutura da membrana, não receptor/enzima específico)
• Amplo espectro + imunomodulação associada
• Desvantagem: toxicidade sistêmica potencial (membranas de células humanas também afetadas em altas concentrações)

Defensinas: A Família Principal

Estrutura e Classificação

Defensinas:

• Família de AMPs; peptídeos catiônicos com 2–6 kDa (18–45 aminoácidos)
• 3 pontes dissulfeto invariantes (Cys-X-X-X-Cys tipo padrão) → estrutura tridimensional estável
• Carga neta positiva (+3 a +7 a pH fisiológico)
• Classificação por posicionamento das pontes dissulfeto:

- α-defensinas: C(1-6), C(2-4), C(3-5) — humanos: HNP1-4 (neutrófilos), HD5-6 (células de Paneth) - β-defensinas: C(1-5), C(2-4), C(3-6) — HBD1-4 (epiteliais — brônquico, urinário, pele) - θ-defensinas (theta): circulares; apenas em primatas não humanos (humanos têm pseudogene DEFTP)

α-defensinas (HNP — Human Neutrophil Peptides):

• HNP-1, HNP-2, HNP-3, HNP-4: nos grânulos azurófilos de neutrófilos
• Concentração nos grânulos: > 50 mg/mL → muito concentrado
• Liberados durante fagocitose: dentro do fagolisossomo + extracelularmente durante NETose
• HNP1-3: sequências muito similares (diferem em apenas 1 aa N-terminal)

β-defensinas:

• HBD1: constitutivamente expresso em epitélio (pele, pulmão, trato urinário)
• HBD2: induzível por inflamação (IL-1β, TNF-α, LPS) → expressão muito aumentada em infecção
• HBD3: alto espectro; ativo contra MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticilina)

Células de Paneth:

• Localizadas nas criptas do intestino delgado
• Produzem: HD5 + HD6 + lisozima + proteína RegIII-γ → formam o microambiente de defesa das criptas
• HD5: ativa contra E. coli, Salmonella, Listeria → protege as criptas intestinais

Mecanismo de Ação

Interação com membranas bacterianas:

1. Atração eletrostática: defensinas (+) vs. membrana bacteriana gram- (LPS negativo) e gram+ (ácido teicoico/lipoteicoico negativo)
2. Inserção na membrana: estrutura anfipática permite inserção na bicamada lipídica
3. Modelos de poro:

- Barrel-stave: defensinas formam canais transmembrana em barril - Carpet model: defensinas se acumulam na superfície → desintegração da membrana em tapete - Toroidal pore: dobramento da membrana + defensinas formam toroide

1. Perda da integridade → entrada de água + K+ sai → lise osmótica

Efeitos adicionais:

• Intracelular: inibem síntese de ácidos nucleicos e parede celular in vitro (discussão mecanística)
• Imunomodulação: defensinas → recrutem células dendríticas + células T → ampliam resposta imune adaptativa
• HBD2: quimioatração de células dendríticas imaturas e células T de memória via CCR6

Defensinas em Doenças

Crohn e doença inflamatória intestinal:

• Doença de Crohn ileal: NOD2 mutado → menos HD5/HD6 → microbiota alterada → inflamação
• Infusão de HD5: restaura microambiente de cripta (estudos experimentais)

Psoríase:

• HBD2 e HBD3 muito elevados → contribuem para inflamação em psoríase (loop pró-inflamatório)
• LL-37 (ver abaixo) é o principal ativador de TLR7/9 → mais IFN-α → mais inflamação

MRSA e resistência:

• MRSA: pode produzir dltABCD (modifica LTA) ou mprF (adiciona lisina ao PG) → carga + → menos atração de defensinas
• HBD3 ainda eficaz contra maioria dos MRSA

LL-37 (Catelicidina Humana)

Veja o perfil completo do LL-37 — mecanismo antimicrobiano, imunomodulação e protocolos de uso.

Estrutura e Síntese

Catelicidinas:

• Família de AMPs com pró-domínio catelina + domínio antimicrobiano C-terminal
• Humanos: apenas 1 gene (CAMP) → proteína hCAP18 (pró-catelicidina) → clivagem → LL-37 (37 aa, começa com 2 Leu)
• Estrutura: α-hélice anfipática em solução hidrofóbica
• Produzida por: neutrófilos (grânulos específicos), monócitos/macrófagos, queratinócitos, pulmão (células de Clara)
• Vitamina D: regula expressão de CAMP; deficiência de vitamina D → menos LL-37 → mais infecções respiratórias

Ativação:

• hCAP18 (inativa) → serina proteases (elastase de neutrófilos, tripsina, protease 3) → LL-37 (ativa)
• Queratinócitos: calicreína 5/7 cliva hCAP18 → LL-37

Ações de LL-37

Antimicrobiano:

• Gram-positivos: S. aureus, S. pyogenes, L. monocytogenes
• Gram-negativos: E. coli, P. aeruginosa (importante em fibrose cística — fluido brônquico inativa LL-37 por sal)
• Vírus: RSV (Respiratory Syncytial Virus), influenza, HIV → envelope viral
• Biofilme: LL-37 desestrutura biofilme bacteriano (P. aeruginosa, S. aureus)

Imunomodulação:

• TLR-modulation: LL-37 + DNA/dsRNA bacteriano → complexo que ativa TLR7/9 em células dendríticas plasmocitoides (pDC) → mais IFN-α → mais imunidade antiviral
• Quimioatração: LL-37 → atrai neutrófilos, monócitos, células T
• Inibe apoptose de neutrófilos: prolonga sobrevida do neutrófilos → inflamação mais duradoura

LL-37 em psoríase:

• Psoríase: DNA próprio liberado de células mortas + LL-37 → complexo → ativa TLR7/9 em pDC → IFN-α → Th17 → IL-17A/IL-22 → hiperproliferação de queratinócitos
• LL-37: elo entre dano tecidual → resposta autoimune em psoríase (mecanismo central)

LL-37 baixo:

• Fibrose cística: fluido brônquico hipersalino inativa LL-37 → P. aeruginosa coloniza facilmente
• Lúpus: LL-37 + DNA próprio → TLR9 → IFN-α → pathogênese do lúpus

PCR e Proteínas de Fase Aguda

PCR (Proteína C-Reativa)

PCR:

• Pentraxina (5 monômeros em anel) de 105–140 kDa
• Gene CRP; produzida por hepatócitos sob estímulo de IL-6 (e IL-1β + TNF-α)
• Meia-vida: 19 horas; início de elevação: 4–6 horas pós-inflamação; pico: 24–48 horas

Função biológica:

• Liga resíduos de fosfocolina (encontrados em polissacarídeos bacterianos e células apoptóticas)
• PCR-fosfocolina → ativa via clássica do complemento (via C1q)
• PCR → opsonização → fagocitose (Fc receptores reconhecem PCR como opsonina)
• PCR: anti-inflamatório? Pro-inflamatório? Contestado; parece mais biomarcador que mediador

PCR ultrassensível (hsCRP):

• Medição de baixas concentrações de PCR (< 3 mg/L)
• < 1 mg/L: baixo risco CV
• 1–3 mg/L: risco intermediário
• > 3 mg/L: alto risco cardiovascular (preditivo de IAM independente de LDL-colesterol)
• JUPITER trial: rosuvastatina em pessoas com hsCRP > 2 e LDL < 130 → redução de 44% em eventos CV

SAA (Serum Amyloid A):

• Proteína de fase aguda ainda mais sensível que PCR (sobe 1000×)
• Precursor de amiloide AA (amiloidose AA secundária a inflamação crônica: AR, espondilite anquilosante)

Sistema do Complemento: C3a e C5a

Cascata do complemento:

• Três vias de ativação: clássica (anticorpos), lectina (MBL), alternativa (superfícies bacterianas)
• Convergem em C3 convertase → C3 → C3a + C3b; C5 convertase → C5 → C5a + C5b
• C3b: opsonina (recobre patógenos → fagocitose via CR1)
• C5b-9: MAC (Membrane Attack Complex) → lise direta de bactérias gram-

C3a (anafilatoxina fraca):

• Liga C3aR em mastócitos + basófilos → desgranulação → histamina + prostaglandinas
• Atrai eosinófilos + mastócitos
• Papel em doenças alérgicas + sepsep

C5a (anafilatoxina potente):

• Liga C5aR1 (CD88) em neutrófilos, monócitos, mastócitos
• Potente quimioatratante de neutrófilos → recrutamento ao foco inflamatório
• Ativa neutrófilos: mais fagocitose + mais ROS + mais desgranulação
• C5a em sepse: paradoxo → excesso de C5a → paralisia de neutrófilos + coagulopatia + choque

Avacopan (Tavneos — Amgen):

• Antagonista seletivo de C5aR1; oral
• Aprovado FDA 2021: vasculite ANCA (granulomatose com poliangiite, PAM) → substitui corticoides de alta dose
• ADVOCATE trial: avacopan não inferior a prednisona em remissão aos 26 semanas + superior na remissão sustentada aos 52 semanas

Referências

1. Zasloff M. "Antimicrobial peptides of multicellular organisms." *Nature*. 2002;415(6870):389-95. DOI: 10.1038/415389a

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1. Zanetti M. "Cathelicidins, multifunctional peptides of the innate immunity." *J Leukoc Biol*. 2004;75(1):39-48. DOI: 10.1189/jlb.0403147

1. Lande R, et al. "Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide." *Nature*. 2007;449(7162):564-9. DOI: 10.1038/nature06116

1. Ridker PM, et al. "Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein (JUPITER)." *N Engl J Med*. 2008;359(21):2195-207. DOI: 10.1056/NEJMoa0807646

1. Jayne DRW, et al. "Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis (ADVOCATE)." *N Engl J Med*. 2021;384(7):599-609. DOI: 10.1056/NEJMoa2023386

1. Hancock REW, Sahl HG. "Antimicrobial and host-defense peptides as new anti-infective therapeutic strategies." *Nat Biotechnol*. 2006;24(12):1551-7. DOI: 10.1038/nbt1267

Veja Também

• O que são peptídeos antimicrobianos — visão geral dos AMPs e seu papel na defesa inata
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