Zinco: O Mineral das Metaloproteínas
Por Que Zinco é Essencial?
Características Únicas do Zn²⁺:
- Configuração d¹⁰ = Sem elétrons desemparelhados = Não participa de reações redox → Não gera ROS (diferente de Cu, Fe)
- Estável em pH fisiológico (Não oxida de Zn²⁺ para Zn³⁺)
- Coordenação: Prefere Tetrahedral (4 ligantes) com: His (N), Cys (S), Asp/Glu (O)
- ~3.000 proteínas Zn-dependentes (~10% do proteoma humano)
Distribuição Corporal:
- Total: ~2g em adulto
- Músculo (60%), Osso (30%), Pele/Cabelo (5%), Outros (<5%)
- Plasma: Apenas 0,1% do total; Liga albumina (70%) + α₂-macroglobulina (30%)
---
Enzimas Zn-Dependentes
1. Anidrase Carbônica (CA): ``` CO₂ + H₂O ⇌ (CA + Zn²⁺) ⇌ H⁺ + HCO₃⁻ kcat (CA II) ≈ 10⁶ s⁻¹ (Uma das enzimas mais rápidas conhecidas!) ```
- Sítio Ativo: Zn²⁺ coordenado por His94, His96, His119 → 4ª posição = H₂O (substrato)
- CA II: Eritrócitos → CO₂ → HCO₃⁻ para transporte no sangue
- CA IX/XII: Expressas em tumores hipóxicos (via HIF-1α) → Acidificam microambiente tumoral
- Inibidor: Acetazolamida → Glaucoma (↑ IOP), Epilepsia, Altitude Sickness (Aclimatação)
2. Carboxipeptidase A (CPA):
- Digestão de proteínas: Cliva Aminoácidos C-terminais aromáticos/alifáticos
- Zn²⁺ no sítio ativo: Ativa o grupo carbonila do substrato + Ativa H₂O como nucleófilo
- Síntese no pâncreas como Pró-CPA (inativa) → Trypsin ativa
3. MMPs (Matriz Metaloproteases):
- Família de 23 enzimas: MMP-1 (Collagenase), MMP-9 (Gelatinase), etc.
- Zn²⁺ no sítio catalítico (coordenado por 3 His)
- Degradam: Colágeno, Fibronectina, Laminina, VEGF latente
- Papel: Remodelação da Matriz Extracelular; Invasão Tumoral; Angiogênese; Artrite Reumatoide
- Inibidores Naturais: TIMPs (Tissue Inhibitors of MMPs)
4. Álcool Desidrogenase (ADH):
- Zn²⁺ estrutural + Zn²⁺ catalítico (por subunidade)
- EtOH + NAD⁺ → Acetaldeído + NADH
- Polimorfismo ADH1B/1C: Afeta velocidade de metabolização de álcool
5. SOD1 (Cu/Zn-Superóxido Dismutase):
- Cu catálitico + Zn estrutural (estabiliza o dímero)
- O₂•⁻ + O₂•⁻ + 2H⁺ → H₂O₂ + O₂
- Mutações no gene SOD1 → 20% das ELAs familiais (Agregação de SOD1 mal dobrado → Neurototxicidade)
---
Dedos de Zinco (Zinc Fingers)
Zinc Fingers (ZF): Domínios de Ligação a DNA/RNA:
- Motivo estrutural: ~23-28 aminoácidos que coordenam Zn²⁺ via Cys e/ou His → Fold em "dedo"
- Função: Fatores de Transcrição, Proteínas de Reparo, Moduladores Epigenéticos
Tipos Principais:
- C₂H₂ (Cys₂His₂): Mais comum; Ligam DNA de Fita Dupla; Sp1, TFIIIA, WT1 (Wilms Tumor)
- C₄ (GATA): GATA-1/2/3 (Hematopoiese e Desenvolvimento); 2 ZF C₄ por domínio de ligação
- RING (Really Interesting New Gene): E3 Ubiquitin Ligases; BRCA1, MDM2, cBL → Ubiquitinação de proteínas
- PHD Fingers: Leitores de H3K4me; Interpretação de Cromatina
---
Metalotioneína: O Repositório de Zinco
Metalotioneína (MT1/MT2):
- Proteína de ~61 aa; 20 Cisteínas → Coordenam 7 Zn²⁺ (ou 12 Cu⁺/Cd²⁺)
- Indução:
- MTF-1 (Metal Responsive Transcription Factor 1) + Zn²⁺ → MRE (Metal Response Elements) → MT genes - Estresse Oxidativo → MT (via NRF2 parcialmente) - Glucocorticóides, IL-6 → MT1/MT2
- Funções: Tampão de Zn intracelular; Antioxidante (Cys-SH reactivo com ROS); Detoxicação de Cd²⁺
---
Zinco e Imunidade
Papel no Sistema Imune:
- Timulina: Hormônio peptídico produzido pelo Timo; Zn²⁺ = Cofator → Estimula maturação de Linfócitos T CD4⁺/CD8⁺
- Células NK: Proliferação e Atividade Citotóxica Zn-dependente
- Deficiência de Zn: Atrofia Tímica + Linfopenia + Menos IL-2/IFN-γ → Maior suscetibilidade a infecções
Resfriado Comum (Rinite Viral):
- Zn ionizado (Zn²⁺) no lúmen nasal → Inibe ligação do Rinovírus à ICAM-1 (receptor celular)
- Pastilhas de Zn Acetato/Gluconato liberando >75mg/dia de Zn ionizado
- Hemilä H, Chalker E (*J R Soc Med*, 2011): Meta-análise 13 RCTs → Pastilhas Zn → Reduzem duração do resfriado −33% (Maior benefício: Zn acetato vs. gluconato)
Acne:
- Zinco → Inibe 5α-Redutase (menos DHT) + Inibe Proteases de C. acnes + Anti-inflamatório (menos IL-1β/NF-κB)
- Zinco Sulfato 400mg/dia oral: Eficácia inferior a antibióticos tópicos mas sem resistência
- Zinco como adjuvante em acne moderada
---
Referências
- Rink L, Gabriel P. "Zinc and the immune system." *Proc Nutr Soc.* 2000;59(4):541–552.
- Hemilä H. "Zinc lozenges and the common cold: a meta-analysis comparing zinc acetate and zinc gluconate, and the role of zinc dosage." *J R Soc Med.* 2011;104(9):405–410.
- Laity JH, et al. "Zinc finger proteins: new insights into structural and functional diversity." *Curr Opin Struct Biol.* 2001;11(1):39–46.
- Supuran CT. "Carbonic anhydrases: novel therapeutic applications for inhibitors and activators." *Nat Rev Drug Discov.* 2008;7(2):168–181.
- Prasad AS. "Discovery of human zinc deficiency: its impact on human health and disease." *Adv Nutr.* 2013;4(2):176–190.
- Dröge W. "Free radicals in the physiological control of cell function." *Physiol Rev.* 2002;82(1):47–95.