Vasopressina (ADH): Diabetes Insípido, SIADH, Terlipressina, Desmopressina e Receptores V1a/V1b/V2

Vasopressina: Síntese e Estrutura

A Molécula ADH

Vasopressina (AVP — Arginine Vasopressin):

• Nonapeptídeo (9 aminoácidos): Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH₂
• Ponte dissulfeto: Cys1-Cys6 → estrutura cíclica N-terminal + cauda linear C-terminal
• Idêntica à oxitocina exceto por posição 3 (Phe vs. Ile) e posição 8 (Arg vs. Leu)
• Gene AVP (cromossomo 20p13): codifica pré-pró-vassopressina → AVP + Neurofisina II + Copeptina

Síntese e transporte:

• Neurônios magnocelulares: núcleos supraóptico (SON) + paraventricular (PVN) do hipotálamo
• Transporte: axônios → trato hipotálamo-neurohipofisário → neurohipófise (lobo posterior da hipófise) → armazenamento + secreção

Copeptina:

• Pró-peptídeo co-secretado com AVP em proporção equimolar
• Meia-vida mais longa e estável no sangue → uso clínico: copeptina substitui medição direta de AVP
• Elevada em: sepse, choque, infarto, politrauma → biomarcador de estresse e síndrome coronariana aguda

Regulação da Secreção de AVP

Osmolalidade:

• Osmoreceptores: no órgão vascular da lâmina terminal (OVLT) + SON
• Osmolalidade > 280 mOsm/kg → AVP secretada → V2R no ducto coletor → mais AQP2 → reabsorção de água → dilui plasma
• Limiar osmótico: ~280 mOsm/kg (pequena elevação já libera AVP)

Volume e pressão:

• Barorreceptores de baixa pressão (átrios + veias pulmonares): hipovolemia → sinal aferente via vago → NTS → hipotálamo → mais AVP
• Barorreceptores de alta pressão (seio carotídeo + croça da aorta): hipotensão → mais AVP (mecanismo de emergência)
• Hipovolemia: mais potente estímulo para AVP que hiperosmolalidade (volume > osmolalidade em emergência)

Outros estímulos:

• Náusea: potente estímulo para AVP (mediado pela área postrema — sem BHE)
• Hipoglicemia, hipóxia, estresse
• Morfina e opioides: estimulam AVP
• Etanol: inibe AVP → diurese alcoólica (mas efeito temporário)

Receptores de Vasopressina

V1a, V1b, V2

V1aR (Vascular):

• Localização: músculo liso vascular (artérias, artérias esplâncnicas), hepatócitos, plaquetas, uterino, SNC
• Sinalização: Gαq → PLC → IP3/Ca²⁺ → PKC → contração do ML vascular
• Função: vasoconstrição sistêmica; glicogenólise hepática; agregação plaquetária; toco (contração uterina em altas doses)
• Base terapêutica de terlipressina: vasoconstrição esplâncnica seletiva → mais fluxo para circulação sistêmica → menos hemorragia varicosa

V1bR (Pituitária):

• Localização: adeno-hipófise (corticotrofos), adrenal
• Sinalização: Gαq → PLC → Ca²⁺ → secreção de ACTH (sinérgico com CRH)
• Função: amplifica ação do CRH na secreção de ACTH durante estresse
• Base terapêutica: agonista V1b usado como teste diagnóstico de reserva hipofisária de ACTH (teste da CRH + vasopressina)

V2R (Renal):

• Localização: ducto coletor + porção ascendente espessa da Alça de Henle (TAL)
• Sinalização: Gαs → AMPc → PKA → fosforila AQP2 (aquaporina-2) → vesículas de AQP2 se fundem com membrana apical → canal de água inserido → água reabsorvida
• Função: reabsorção de água livre → concentração de urina → osmolalidade plasmática reduz
• Também no ducto coletor: V2R → mais expressão de AQP2 (efeito a longo prazo: síntese de nova AQP2)
• Na vascular endotelial: V2R → liberação de von Willebrand (vWF) e fator VIII → hemostasia

Aquaporinas (AQP)

Família das aquaporinas:

• Proteínas integrais de membrana formadoras de canais de água
• Homotetrâmero (4 monômeros, cada um é um canal)
• AQP1: eritrócitos, epitélio tubular proximal, túbulo de Henle descendente fino
• AQP2: ducto coletor (membrana apical, controlada por AVP) — principal alvo de AVP
• AQP3/AQP4: membrana basolateral do ducto coletor (constituivas — não reguladas por AVP)
• AQP2 constitutiva (fusão de vesículas): ausente sem AVP → sem canal → urina diluída
• AQP2 com AVP: PKA fosforila Ser256 no C-terminal → vesículas de AQP2 → inserção → canal → água reabsorvida

Diabetes Insípido

Central vs. Nefrogênico

Diabetes Insípido Central (DI Central):

• Déficit parcial ou completo de AVP
• Causas: craniofaringeoma, tumor hipofisário, traumatismo craniano, cirurgia hipofisária, histiocitose de Langerhans, autoimune (anti-neurohipófise), Wolfram (síndrome DIDMOAD)
• Apresentação: poliúria hipotônica (5–15 L/dia) + polidipsia compensatória
• Diagnóstico: osmolalidade urinária < 300 mOsm/kg com osmolalidade plasmática > 295 mOsm/kg
• Teste de privação de água (water deprivation test): privação → AVP não sobe (central) ou AVP sobe mas rim não responde (nefrogênico)
• Teste de DDAVP: após privação, dar DDAVP → osmolalidade urinária sobe > 50% (central) vs. não sobe (nefrogênico)

Diabetes Insípido Nefrogênico (DI Nefrogênico):

• V2R não funcional (mutação AVPR2 em homens: gene no X) ou AQP2 mutada
• Causas adquiridas: lítio (inibe V2R/AMPc em ducto coletor — DI em 40–50% dos usuários crônicos), hipercalcemia, hipocalemia, obstrução urinária, doença falciforme
• DDAVP: não funciona (rim não responde)
• Tratamento: hidroclorotiazida (paradoxal — gera hipovolemia → NaCl reduzido → menos dilução) + indometacina + amilorida (lítio)

DI Gestacional:

• Aumento de vasopresinase placentária → degrada AVP
• Desmopressina funciona (vasopresinase não degrada)

SIADH (Secreção Inapropriada de ADH)

Critérios de Schwartz-Bartter (SIADH):

• Hiponatremia + osmolalidade plasmática baixa (< 275 mOsm/kg)
• Osmolalidade urinária inapropriadamente elevada (> 100 mOsm/kg) com Na+ urinário > 40 mmol/L
• Euvolêmico (sem sinais de desidratação ou hipervolemia)
• Função renal, adrenal, tireoidiana normais
• Sem uso de diuréticos

Causas de SIADH:

• SNC: meningite, encefalite, acidente vascular cerebral, TCE, psicose, epilepsia
• Pulmonar: pneumonia, TB, atelectasia, ventilação mecânica com PEEP
• Neoplasias: SCLC (carcinoma de pulmão de pequenas células) — produção ectópica de AVP
• Medicamentos: SSRIs, carbamazepina, vincristina, ciclofosfamida, haloperidol, oxibutinina
• Idiopático

Tratamento SIADH:

• Restrição hídrica: linha primária (600–1000 mL/dia) → hiponatremia leve/crônica
• Tolvaptana (Samsca — Otsuka): antagonista oral de V2R → aquarética → aumenta Na+ sem sódio → aprovado FDA 2009 para SIADH + IC + cirrose
• Demeclociclina: tetracicline que inibe AMPc renal → DI nefrogênico iatrogênico → menos reabsorção de água (menos usada hoje)
• NaCl hipertônico 3%: hiponatremia sintomática grave (risco de convulsões/coma) → corrigir lentamente (< 10 mEq/L em 24h, < 18 mEq/L em 48h) → risco de mielinólise pontina (ODS)

Terlipressina e Desmopressina

Terlipressina

Terlipressina:

• Análogo sintético (pró-droga): Gly-Lys-Arg-Pro-Cys-Asn-Gln-Tyr-Cys-Pro-Lys-Gly-NH₂ → metabolismo → lisina-vasopressina → agonista V1a
• Meia-vida: 6 horas (vs. AVP 2–4 min)
• Aprovado no Brasil/Europa: hemorragia varicosa (sangramento de varizes esofagianas) + síndrome hepatorrenal (SHR)

Hemorragia varicosa:

• Terlipressina IV: vasoconstrição de artérias esplâncnicas → menos fluxo portal → menos pressão varicosa → controle de sangramento
• Usado em conjunto com endoscopia + bandagem
• Alternativas: octreotida + somatostatina (efeito similar)

Síndrome Hepatorrenal (SHR):

• Vasoconstrição de arteríolas aferentes dos rins em cirrose avançada → IRA pré-renal funcional
• Mecanismo: vasodilatação esplâncnica (NO + prostanoides) → hipovolemia efetiva → vasopressina + SRAA → vasoconstrição renal
• Terlipressina + albumina: vasoconstrição esplâncnica → melhora de hemodinâmica sistêmica → melhora de IRA
• CONFIRM trial (2021 — NEJM): terlipressina + albumina vs. placebo → SHR-AKI revertida: 32% vs. 17% (p=0,006)

Desmopressina (DDAVP)

Desmopressina (1-deamino-8-D-arginine vasopressin):

• Modificações: desamidação em Cys1 + D-Arg em posição 8
• Resultado:

1. Mais seletividade V2R sobre V1aR (sem vasoconstrição) → segura em cardíacos 2. Meia-vida maior: 4–8 horas (vs. AVP 2–4 min) 3. Resistência à vasopresinase

Indicações:

• DI central: intranasal (10–20 mcg) ou oral (0,1–0,4 mg) → concentra urina → reduz poliúria
• Enurese noturna: crianças → desmopressina oral ao dormir → menos urina noturna
• Doença de von Willebrand tipo 1 (vWD1) e hemofilia A leve: DDAVP IV → V2R endotelial → libera vWF e FVIII das células de Weibel-Palade → hemostasia transitória para procedimentos cirúrgicos pequenos
• Coagulopatia urêmica: DDAVP → melhora função plaquetária em uremia (mecanismo: mais vWF + menos bridging defect)
• Hiponatremia grave pós-DDAVP: risco em idosas, pacientes com alto risco de hiponatremia → usar com cautela

Referências

1. Verbalis JG, et al. "Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hyponatremia: Expert Panel Recommendations." *Am J Med*. 2013;126(10 Suppl 1):S1-42. DOI: 10.1016/j.amjmed.2013.07.006

1. Robertson GL. "Diabetes insipidus: Differential diagnosis and management." *Best Pract Res Clin Endocrinol Metab*. 2016;30(2):205-18. DOI: 10.1016/j.beem.2016.02.007

1. Guevara M, et al. "Terlipressin and albumin for type 1 hepatorenal syndrome associated with sepsis." *J Hepatol*. 2010;53(5):990-7. DOI: 10.1016/j.jhep.2010.07.003

1. Wong F, et al. "Terlipressin plus Albumin for the Prevention of Type 1 Hepatorenal Syndrome (CONFIRM)." *N Engl J Med*. 2021;384(9):818-28. DOI: 10.1056/NEJMoa2008290

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1. Furst H, et al. "Urine electrolytes and osmolality: when and how to use them." *Am J Nephrol*. 2000;20(1):89-99. DOI: 10.1159/000013539

1. Desmopressina revisão clínica: Mannucci PM. "Desmopressin in the treatment of bleeding disorders: the first 20 years." *Blood*. 1997;90(7):2515-21. DOI: 10.1182/blood.V90.7.2515

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