Trombina, Fibrinogênio, Proteína C/S, ADAMTS13 e Anticoagulantes Diretos: Peptídeos na Cascata da Coagulação

Cascata da Coagulação: Uma Visão Moderna

Do Modelo Cascata ao Modelo Celular

Modelo clássico (1964):

• Via extrínseca: fator tissular (TF) + fator VII → ativa X + V → protrobina → trombina
• Via intrínseca: fator XII → XI → IX → VIII → X → II
• Via comum: X + V (protrombinase) → trombina → fibrina

Modelo celular de coagulação (Hoffman & Monroe, 2001):

• Fase de iniciação: TF exposto (dano vascular) + FVIIa → FVIIa:TF → FX → FXa + FV → pequena quantidade de trombina
• Fase de amplificação: trombina pequena → ativa plaquetas aderidas + FV + FVIII + FXI → amplificação
• Fase de propagação: FIXa + FVIIIa (tenase) → FX → FXa; FXa + FVa (protrombinase) → grande quantidade de trombina → fibrina
• Trombina: serina protease central

Serina proteases da coagulação:

• Fatores: II (trombina), VII, IX, X, XI, XII: serina proteases com domínio catalítico semelhante a tripsina
• Ativação: clivagem de pró-enzima (zimogênio) em forma ativa (e.g.: fator X → Xa)
• Dependência de vitamina K: fatores II, VII, IX, X + proteínas C, S, Z → carboxilação Gla (ácido γ-carboxiglutâmico) → liga cálcio + fosfolipídeos das plaquetas → concentra complexos enzimáticos

Trombina (Fator IIa)

Estrutura e Ativação

Trombina:

• Serina protease de 295 aminoácidos; heterodímero: cadeia A (36 aa) + cadeia B (259 aa) unidas por ponte dissulfeto
• Protrombina (fator II, 72 kDa) → clivagem por FXa+FVa (protrombinase) → α-trombina (ativa)
• Domínios: Domínio catalítico (sítio ativo Ser195-His57-Asp102) + exosítio I (liga fibrinogênio, trombomodulina) + exosítio II (liga heparina)

Ações da Trombina

1. Fibrinogênio → Fibrina:

• Trombina cliva fibrinogênio (FpA e FpB — fibrinopeptídeos A e B) → monômeros de fibrina
• Fibrina monômeros → espontaneamente formam polímeros (fibrina solúvel)
• FXIII (ativado por trombina) → transglutaminase → cross-link de fibrina → coágulo insolúvel estável

2. Ativação de plaquetas via PAR:

• Trombina → PAR-1 (Protease-Activated Receptor 1) + PAR-4 em plaquetas
• PAR-1 clivagem: trombina cliva exodomínio de PAR-1 → novo N-terminal = tethered ligand → se liga ao próprio receptor → Gαq → IP3/Ca²⁺ → ativação de plaqueta
• PAR-1 antagonistas: vorapaxar (Zontivity) → aprovado FDA 2014 para redução de eventos CV em pacientes com IAM ou DAP

3. Amplificação:

• Trombina ativa FV → FVa (cofator de protrombinase 300.000× mais ativo)
• Trombina ativa FVIII → FVIIIa (cofator de tenase)
• Trombina ativa FXI → FXIa → mais FIXa → amplificação

4. Anticoagulação:

• Trombina + trombomodulina (endotélio) → ativa proteína C → proteína C ativada (APC) → inativa FVa + FVIIIa → anticoagulação (feedback negativo)
• Trombina estimula liberação de t-PA (ativador de plasminogênio tecidual) → fibrinólise

Fibrinogênio

Estrutura Trimérica

Fibrinogênio:

• 340 kDa; hexâmero: 2× (Aα + Bβ + γ) — seis cadeias polipeptídicas unidas por 29 pontes dissulfeto
• Sintetizado pelo fígado; concentração plasmática normal: 2–4 g/L
• Domínios: região E central + 2 regiões D periféricas (D-D dimer: produtos de fibrina cross-linked)

Clivagem pela trombina:

• Trombina cliva Aα → FpA (fibrinopeptídeo A, 16 aa) + monômero de fibrina (com sítio poli A exposto)
• Trombina cliva Bβ → FpB (fibrinopeptídeo B, 14 aa) + permite interação D-E-D
• Monômeros de fibrina → polimerizam (fibrina solúvel) → FXIIIa cross-links Lys-Gln → fibrina insolúvel

D-Dímero:

• Produto de degradação de fibrina cross-linked (by plasmina)
• Elevado em: TEV (TVP+TEP), coagulação intravascular disseminada (CIVD), gravidez, câncer, pós-operatório
• Uso clínico: rastreio de TVP/TEP — se D-dímero < 500 ng/mL com baixa probabilidade pré-teste → exclui TEV (sensibilidade 95-99%)
• Limitação: muito inespecífico (sobe em muitas condições) — não diagnóstico isolado

Anticoagulantes Naturais Peptídicos

Proteína C e Proteína S

Proteína C:

• Vitamina K-dependente; sintetizada no fígado; 62 kDa
• Zimogênio → trombina + trombomodulina → proteína C ativada (APC)
• APC + proteína S (cofator) → inativa FVa + FVIIIa → anticoagulação
• Cofator: proteína S livre (40% livre, 60% ligada a C4BP — Complement 4b-Binding Protein)

Trombofilia por déficit:

• Déficit de proteína C (heterozigoto): risco de TVP/TEP (prevalência ~0,1–0,5% na população)
• Mutação fator V Leiden (R506Q): FVa resiste à clivagem pela APC → mais risco de trombose (mais comum trombofilia hereditária)
• Déficit de proteína S: similar ao déficit de proteína C
• Síndrome antifosfolipídeo: anticorpos anti-beta2 GPI + anti-cardiolipina → inibem proteína C/S

Antitrombina III

Antitrombina III (AT-III):

• Serpin (serina protease inibidora); 58 kDa; sintetizada pelo fígado
• Inibe: fator IIa (trombina), Xa, IXa, XIa, XIIa → ampla inibição
• Heparina: liga AT-III → muda conformação → ativa AT-III 1000× → mais inibição de IIa e Xa
• Déficit de AT-III: trombofilia; tratamento com concentrado de AT-III ou heparina perde eficácia

ADAMTS13 e PTT

vWF (von Willebrand Factor):

• Multímeros de glicoproteína (250 kDa por monômero); polímeros ultra-grandes = mais hemostáticos
• Secretado: células endoteliais (corpúsculos de Weibel-Palade) + megacariócitos
• Funções: liga GPIb em plaquetas → adesão ao subendotélio; liga fator VIII → transporta

ADAMTS13:

• Metaloproteína que cliva vWF em domínio A2 → tamanho regulado
• Sem ADAMTS13 → vWF ultra-grandes → mais agregação plaquetária → microtrombos → PTT

PTT (Púrpura Trombocitopênica Trombótica):

• Clínica: plaquetopenia + anemia hemolítica microangiopática + deficiência neurológica + febre + IRA
• Causa: déficit de ADAMTS13 (< 10% de atividade)
• Adquirida (mais comum): autoanticorpos anti-ADAMTS13
• Congênita: mutações de ADAMTS13 (síndrome de Upshaw-Schulman)
• Tratamento: plasmaférese (remove anticorpos + repõe ADAMTS13) + caplacizumab (anti-vWF, liga domínio A1)

Anticoagulantes

DOACs: Anticoagulantes Orais Diretos

Anti-Xa:

• Rivaroxabana (Xarelto): oral, dose única diária; aprovado para TEV + FA
• Apixabana (Eliquis): oral, 2× dia; melhor perfil GI + menor sangramento GI vs. rivaroxabana
• Edoxabana (Lixiana): oral, 1× dia
• Mecanismo: bloqueia diretamente sítio ativo de FXa → interrompe via comum

Anti-IIa (anti-trombina):

• Dabigatrana (Pradaxa): oral; aprovado FA + TEV
• Liga diretamente ao sítio ativo da trombina (inibe IIa)
• Reversão: idarucizumabe (Praxbind — anticorpo anti-dabigatrana específico → FDA 2015)

Reversores DOACs:

• Andexanet alfa (Andexxa): FXa recombinante inativo → sequestra anti-Xa (rivaroxabana, apixabana) → aprovado FDA 2018
• Ciraparantag: universal reversor em desenvolvimento (liga ionicamente todos os DOACs + heparina)

Bivalirudina

Bivalirudina:

• DTI (Direct Thrombin Inhibitor) parenteral
• Análogo sintético de hirudina (peptídeo da sanguessuga Hirudo medicinalis)
• Bivalente: liga exosítio I + sítio ativo da trombina simultaneamente
• Vantagem: inibe trombina livre e trombina ligada ao coágulo (vs. heparina: não inibe trombina ligada a coágulo)
• Uso: intervenção coronariana percutânea (ICP) + SÍNTESE-TRO em STEMI
• Monitoramento: TCA (tempo de coagulação ativada) durante ICP

Heparina Não-Fracionada (HNF):

• Polissacarídeo heterogêneo de 5–30 kDa; liga AT-III → inibe IIa + Xa
• Monitoramento: TTPa (2–3 × normal)
• Reversão: protamina (neutraliza HNF → reação alérgica em ~1%)

HBPM (Heparina de Baixo Peso Molecular):

• Enoxaparina, dalteparina, tinzaparina (4.000–6.000 Da)
• Preferencialmente anti-Xa (menos anti-IIa)
• Monitoramento: anti-Xa (se necessário — obesos, renais, grávidas); geralmente sem monitoramento em dose padrão
• Reversão: protamina parcial (neutraliza 60% do anti-Xa, não completo)

Referências

1. Hoffman M, Monroe DM. "A cell-based model of hemostasis." *Thromb Haemost*. 2001;85(6):958-65. DOI: 10.1055/s-0037-1615947

1. Wolberg AS. "Thrombin generation and fibrin clot structure." *Blood Rev*. 2007;21(3):131-42. DOI: 10.1016/j.blre.2006.11.001

1. Tsai HM. "Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura." *Int J Hematol*. 2010;91(1):1-19. DOI: 10.1007/s12185-009-0476-1

1. Connolly SJ, et al. "Apixaban in patients with atrial fibrillation (ARISTOTLE)." *N Engl J Med*. 2011;365(11):981-92. DOI: 10.1056/NEJMoa1107039

1. Pollack CV Jr, et al. "Idarucizumab for Dabigatran Reversal (RE-VERSE AD)." *N Engl J Med*. 2017;377(5):431-41. DOI: 10.1056/NEJMoa1707278

1. Siegal DM, et al. "Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity (ANNEXA-4)." *N Engl J Med*. 2015;373(25):2413-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1510991

1. Stone GW, et al. "Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI)." *N Engl J Med*. 2008;358(21):2218-30. DOI: 10.1056/NEJMoa0708191

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