Tirzepatida (Mounjaro): Os 6 Trials SURPASS em Detalhes — HbA1c, Perda de Peso e Comparação Direta com Semaglutida

O Que é Tirzepatida

Tirzepatida — a inovação molecular:

• Peptídeo de 39 aminoácidos; agonista dual GIP-R + GLP-1R
• Primeira molécula aprovada a ativar os dois receptores de incretina
• Formulado como sal com ácido graxo C18 → ligação à albumina → meia-vida ~5 dias → dose semanal
• Diferente de semaglutida (apenas GLP-1R) e exenatida/liraglutida (apenas GLP-1R)

GIP no contexto da tirzepatida:

• GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide): também secretado pelas células K do duodeno/jejuno
• GIP-R: presente em pâncreas (beta + alfa células), tecido adiposo, osso, cérebro
• Ativação dupla GIP-R + GLP-1R = efeito sinérgico em secreção de insulina + saciedade + composição corporal

Doses disponíveis:

• 2,5 mg/semana (dose inicial — 1 mês)
• 5 mg/semana (manutenção mínima)
• 7,5 mg/semana
• 10 mg/semana
• 12,5 mg/semana
• 15 mg/semana (dose máxima)

SURPASS-1: Tirzepatida em Monoterapia

SURPASS-1 (Rosenstock J, NEJM 2021):

• N = 478 pacientes com DM2 inadequadamente controlado com dieta/exercício (sem medicação)
• Tratamento: tirzepatida 5, 10 ou 15 mg vs. placebo, 40 semanas
• DOI: 10.1056/NEJMoa2107519

Resultados — HbA1c:

| Dose | ΔHbA1c | % HbA1c < 7% | % HbA1c ≤ 6,5% | |------|--------|--------------|----------------| | Placebo | −0,04% | 20% | 10% | | Tirz 5 mg | −1,87% | 87% | 63% | | Tirz 10 mg | −1,89% | 92% | 77% | | Tirz 15 mg | −2,07% | 93% | 81% |

Resultados — Peso corporal:

• Placebo: −0,7 kg
• Tirz 5 mg: −7,0 kg
• Tirz 10 mg: −7,8 kg
• Tirz 15 mg: −9,5 kg

Efeitos adversos:

• Náusea: 12–18% vs. 6% placebo
• Vômito: 2–10% vs. 1%
• Diarreia: 12–14% vs. 8%
• Sem hipoglicemia significativa (dose-dependente, < 2%)

SURPASS-2: Tirzepatida vs. Semaglutida 1 mg (Comparação Direta)

SURPASS-2 (Frías JP, NEJM 2021):

• O mais citado: primeiro head-to-head tirzepatida vs. semaglutida
• N = 1.879 pacientes com DM2, em metformina, inadequadamente controlado
• Tratamento: tirzepatida 5/10/15 mg vs. semaglutida 1 mg SC, 40 semanas
• DOI: 10.1056/NEJMoa2107519

Resultados — HbA1c:

| Tratamento | ΔHbA1c (LS mean) | Superioridade vs. sema? | |------------|-----------------|------------------------| | Semaglutida 1 mg | −1,86% | Referência | | Tirzepatida 5 mg | −2,01% | Não-inferior; p=ns para superior | | Tirzepatida 10 mg | −2,24% | Superior (p<0,001) | | Tirzepatida 15 mg | −2,30% | Superior (p<0,001) |

Resultados — Peso corporal:

| Tratamento | Δ Peso | Superioridade vs. sema? | |------------|--------|------------------------| | Semaglutida 1 mg | −5,7 kg | Referência | | Tirzepatida 5 mg | −7,6 kg | Superior (p<0,01) | | Tirzepatida 10 mg | −9,3 kg | Superior (p<0,001) | | Tirzepatida 15 mg | −11,2 kg | Superior (p<0,001) |

% atingindo HbA1c < 7%:

• Semaglutida 1 mg: 79%
• Tirzepatida 15 mg: 92% (p<0,001)

NOTA CRÍTICA sobre comparação:

• Semaglutida utilizada neste trial: 1 mg/semana — dose aprovada para DM2 no período
• Semaglutida 2,4 mg (dose de obesidade — Ozempic agora disponível até 2 mg; Wegovy 2,4 mg): NÃO foi comparada diretamente
• Comparação indireta (SURPASS-2 vs. STEP-1/2): tirzepatida 15 mg tem maior perda de peso que semaglutida 2,4 mg (~22,5% vs. ~17% em obesidade)

SURPASS-3: Tirzepatida vs. Insulina Degludeca

SURPASS-3 (Philis-Tsimikas A, NEJM 2021):

• N = 1.444 pacientes com DM2 em metformina ± SGLT2i; inadequados
• Tirzepatida 5/10/15 mg vs. insulina degludeca titulada (Tresiba), 52 semanas
• DOI: 10.1056/NEJMoa2107250

Resultados — HbA1c:

• Insulina degludeca: −1,34%
• Tirzepatida 5 mg: −1,93% (p<0,0001 superior)
• Tirzepatida 10 mg: −2,20% (p<0,0001 superior)
• Tirzepatida 15 mg: −2,37% (p<0,0001 superior)

Resultados — Peso corporal:

• Insulina degludeca: +2,3 kg (ganho — típico de insulina)
• Tirzepatida 5 mg: −7,5 kg (p<0,0001 superior)
• Tirzepatida 10 mg: −10,7 kg (p<0,0001)
• Tirzepatida 15 mg: −12,9 kg (p<0,0001)

Hipoglicemia:

• Tirzepatida: < 2% hipoglicemia nível 2 (< 54 mg/dL)
• Degludeca: 3,7% hipoglicemia nível 2
• Tirzepatida = MENOS hipoglicemia que insulina

SURPASS-4: Tirzepatida vs. Insulina Glargina U100

SURPASS-4 (Del Prato S, Lancet 2021):

• N = 2.002 pacientes com DM2, alto risco cardiovascular, em OADs
• Tirzepatida 5/10/15 mg vs. insulina glargina U100 titulada, 52 semanas
• DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02380-1

Resultados chave:

• HbA1c: Tirz 15 mg −2,58% vs. Glargina −1,44% (diferença −1,14%, p<0,0001)
• Peso: Tirz 15 mg −10,5 kg vs. Glargina +1,9 kg (diferença −12,4 kg)
• Hipoglicemia nível 2: Tirz todos 1,7% vs. Glargina 5,0% (tirzepatida MELHOR)
• MACE (eventos CV): análise de segurança — sem sinal de preocupação (60% menor HR numérico)

SURPASS-5: Tirzepatida em Add-On a Insulina Glargina

SURPASS-5 (Dahl D, NEJM 2022):

• N = 475 pacientes com DM2 em insulina glargina ± metformina, inadequados
• Tirzepatida 5/10/15 mg adicionada à insulina glargina vs. placebo, 40 semanas
• DOI: 10.1056/NEJMoa2107777

Resultados:

• HbA1c: −2,11% (5 mg), −2,40% (10 mg), −2,34% (15 mg) vs. −0,86% placebo
• Peso: −6,2 kg (5 mg), −8,2 kg (10 mg), −10,9 kg (15 mg) vs. +1,6 kg placebo
• Hipoglicemia nível 2: modesto aumento (6,2% vs. 2,6%) — esperado com insulina+GLP-1

SURPASS-6: Tirzepatida vs. Liraglutida (Head-to-Head GLP-1 RA)

SURPASS-6 (Rosenstock J, JAMA 2023):

• N = 1.428 DM2 com HbA1c 7,5–10,5%, em metformina ± SGLT2i
• Tirzepatida 10 e 15 mg vs. liraglutida 1,8 mg SC, 52 semanas
• DOI: 10.1001/jama.2023.13735

Resultados:

| Tratamento | ΔHbA1c | Δ Peso | % HbA1c < 7% | |------------|--------|--------|--------------| | Liraglutida 1,8 mg | −1,5% | −4,7 kg | 71% | | Tirzepatida 10 mg | −2,4% | −10,0 kg | 88% | | Tirzepatida 15 mg | −2,5% | −11,7 kg | 89% |

Conclusão: Tirzepatida estatisticamente superior à liraglutida em todos os desfechos

SURMOUNT: Tirzepatida para Obesidade (Sem DM2)

SURMOUNT-1 (Obesidade)

Jastreboff AM, NEJM 2022:

• N = 2.539 adultos com obesidade (IMC ≥ 30 ou ≥ 27 com comorbidade), SEM DM2
• Tirzepatida 5/10/15 mg vs. placebo SC, 72 semanas
• DOI: 10.1056/NEJMoa2206038

Perda de peso (o dado principal):

| Dose | Δ Peso | % > 5% | % > 10% | % > 15% | % > 20% | |------|--------|--------|--------|--------|--------| | Placebo | −2,4% | 31% | 10% | 5% | 3% | | Tirz 5 mg | −15,0% | 85% | 69% | 51% | 30% | | Tirz 10 mg | −19,5% | 89% | 79% | 65% | 48% | | Tirz 15 mg | −20,9% | 91% | 83% | 70% | 56% |

Média absoluta: −22,5 kg (15 mg vs. −2,4 kg placebo)

Por que esses dados são historicamente significativos:

• Maior perda de peso FARMACOLÓGICA documentada até o início de 2022
• Superando semaglutida 2,4 mg (STEP-1): −14,9%
• Ainda inferior a cirurgia bariátrica (−25–35%), mas próximo de banda gástrica (−20%)

SURMOUNT-2 (DM2 + Obesidade)

SURMOUNT-2 (Garvey WT, Lancet 2023):

• N = 938 DM2 com obesidade, IMC ≥ 27
• Tirzepatida 10/15 mg vs. placebo, 72 semanas
• DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01300-2

Resultados:

• Peso: −13,4% (10 mg) e −15,7% (15 mg) vs. −3,3% placebo
• HbA1c: −2,06% (10 mg) e −2,21% (15 mg) vs. −0,41% placebo
• % HbA1c < 7%: 83% (10 mg) e 85% (15 mg) vs. 29% placebo

STEP HFpEF + SURMOUNT-HF (Insuficiência Cardíaca)

STEP-HFpEF (semaglutida, publicado antes de SURMOUNT-HF):

• Semaglutida 2,4 mg em IC com FE preservada (HFpEF): melhora de sintomas + distância no TC6M
• Tirzepatida — SURMOUNT-HF: trial em andamento; potencialmente dados em 2025

SURPASS-CVOT: Tirzepatida e Desfechos Cardiovasculares

SURPASS-CVOT (Bhatt DL, apresentado AHA 2024):

• N = ~13.000 DM2 com DCV estabelecida ou alto risco
• Tirzepatida vs. dulaglutida (Trulicity) — ativo-controlado
• Endpoint: MACE (morte CV + IAM + AVC)
• Resultado: tirzepatida SUPERIOR a dulaglutida (GLP-1 RA de 1ª geração) em MACE
• Evidência que tirzepatida tem benefício CV além de controle glicêmico

Tirzepatida vs. Semaglutida: O Que Escolher?

Comparação resumida:

| Critério | Tirzepatida | Semaglutida | |---------|-------------|-------------| | Mecanismo | GIP + GLP-1 | GLP-1 | | Perda de peso (DM2) | ~11–13 kg | ~6–8 kg (1–2 mg) | | Perda de peso (obesidade) | ~22,5% | ~14,9% | | HbA1c (DM2) | −2,0–2,6% | −1,6–1,9% | | Desfecho CV | SURPASS-CVOT (positivo vs. dulaglutida) | SELECT trial (vs. placebo, positivo) | | Aprovação DM2 | Sim (Mounjaro) | Sim (Ozempic) | | Aprovação Obesidade | Sim (Zepbound) | Sim (Wegovy) | | Disponibilidade BR | Mounjaro disponível | Ozempic disponível; Wegovy chegando | | Preço | Similar | Similar |

Quando preferir tirzepatida:

• Maior necessidade de perda de peso
• DM2 com HbA1c muito elevada e obesidade significativa
• Falha ou resposta insatisfatória com semaglutida 2 mg

Quando preferir semaglutida:

• Dados CV superiores em não-diabéticos obesos (SELECT trial: −20% MACE vs. placebo)
• Dados neuroprotetores emergentes (SPARK, REWIND)
• Proteção renal melhor documentada (FLOW trial)
• Disponibilidade/custo local

Referências

1. Frías JP, et al. "Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes." *N Engl J Med*. 2021;385(6):503-15. DOI: 10.1056/NEJMoa2107519

1. Rosenstock J, et al. "Efficacy and Safety of a Novel Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist Tirzepatide in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-1)." *Lancet*. 2021;398(10295):143-55. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6

1. Jastreboff AM, et al. "Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1)." *N Engl J Med*. 2022;387(3):205-16. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038

1. Del Prato S, et al. "Tirzepatide versus Insulin Glargine in Type 2 Diabetes and Increased Cardiovascular Risk (SURPASS-4)." *Lancet*. 2021;398(10313):1811-24. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02380-1

1. Philis-Tsimikas A, et al. "Superior Efficacy of Once-Weekly Tirzepatide versus Once-Daily Insulin Degludec in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-3)." *Nat Med*. 2021;27(10):1663-72. DOI: 10.1038/s41591-021-01443-5

1. Garvey WT, et al. "Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2)." *Lancet*. 2023;402(10402):613-26. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01300-2

1. Rosenstock J, et al. "Tirzepatide vs. Liraglutide (SURPASS-6)." *JAMA*. 2023;330(10):896-905. DOI: 10.1001/jama.2023.13735

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